Dolore nociplastico e dolore misto nella fibromialgia: indicazioni per la gestione clinica

La sindrome fibromialgica (SFM) è una condizione complessa caratterizzata da dolore cronico diffuso, numerosi altri sintomi (tra cui affaticamento, disturbi del sonno e disfunzioni cognitive) e forte associazione con disturbi psichiatrici. La prevalenza della SFM è stimata intorno al 2–3% della popolazione mondiale ed è molto più frequente negli individui con malattie reumatiche rispetto alla popolazione generale.

Sebbene i meccanismi eziologici della SFM non siano ancora del tutto chiari e compresi, la sintomatologia è strettamente correlata alla sensibilizzazione del sistema nervoso centrale con conseguente aumento della percezione e quindi della sensibilità agli stimoli. La SFM può compromettere il quotidiano delle persone in termini di funzione e di partecipazione sociale.

I criteri diagnostici dell’American College of Rheumatology (ACR) per la SFM, che includono il tipico pattern di dolore diffuso, suggeriscono che la SFM sia una condizione di dolore nociplastico. Tuttavia, recenti osservazioni sulla presenza di sintomi come intorpidimento, bruciore, parestesie e disestesie hanno portato i clinici a riconsiderare la presenza di neuropatie delle piccole fibre. Ciò è supportato dalla compresenza di condizioni come ernie discali, mielopatie e, più in generale, disturbi del sistema nervoso periferico. Infine, non è rara la presenza di componenti di dolore nocicettivo dovute a lesioni muscolari, degenerazione articolare ed esiti di patologie infiammatorie.

Queste osservazioni suggeriscono che, in alcuni pazienti, dolore nocicettivo e neuropatico possano rappresentare una componente clinicamente rilevante della SFM, in aggiunta al dolore nociplastico. In passato, la classificazione del dolore si limitava alla distinzione tra dolore nocicettivo e dolore neuropatico. Nel 2017, l’International Association for the Study of Pain (IASP) ha introdotto il concetto di dolore nociplastico come terza categoria meccanicistica, per descrivere condizioni dolorose associate ad alterazione dei processi nocicettivi e fenomeni di sensibilizzazione centrale. Successivamente, nel 2019, è stato proposto un ulteriore fenotipo, denominato dolore misto, volto a rappresentare la concomitante presenza di differenti meccanismi di dolore (nocicettivo, neuropatico e/o nociplastico) in diverse combinazioni.

La corretta fenotipizzazione del dolore nella SFM è cruciale per una gestione personalizzata; per questo sono state sviluppate raccomandazioni internazionali che integrano il concetto di dolore misto in un approccio valutativo strutturato.

Sebbene raccomandazioni per l’identificazione della SFM siano state proposte già nel 1977, i primi criteri “ufficiali” per la diagnosi della fibromialgia sono stati pubblicati dall’ACR nel 1990. Nel 2010, l’ACR ha proposto un aggiornamento di tali criteri, eliminando la valutazione dei tender point e basando la diagnosi su due strumenti di esito riferiti dal paziente: il Widespread Pain Index (WPI) e il Symptom Severity Scale (SSS), pur mantenendo la necessità di una valutazione clinica del clinico.

Successive revisioni dei criteri sono state proposte nel 2011 e nel 2016. Queste revisioni hanno ulteriormente semplificato la SSS ed eliminato di fatto la necessità di una valutazione clinica diretta, rendendo la diagnosi basata esclusivamente su dati auto-riferiti dal paziente. La revisione del 2016 ha introdotto due modifiche principali rispetto ai criteri del 2011:

1. La rimozione del criterio secondo cui il paziente non deve presentare un’altra condizione in grado di spiegare i sintomi;
2. L’aggiunta del requisito che il dolore sia presente in almeno 4 delle 5 regioni corporee, indipendentemente dal punteggio del WPI;

Quest’ultima modifica è stata introdotta per evitare l’errore di classificazione di pazienti con forme severe di dolore regionale come affetti da fibromialgia. In tali casi, infatti, il paziente potrebbe presentare punteggi elevati di WPI e SSS a causa dell’intensità del dolore e del distress associato, pur avendo un coinvolgimento limitato a specifiche regioni corporee.

Va comunque notato che, ad oggi, solo i criteri del 1990 e del 2010 sono ufficialmente riconosciuti dall’ACR. Gli autori dell’articolo scelgono di fare riferimento ai criteri del 2016, ritenendoli un miglioramento rispetto a quelli del 2010. In particolare, i criteri del 2010 escludevano la diagnosi di SFM in presenza di un’altra condizione in grado di spiegare il dolore, rendendo problematica l’identificazione di un fenotipo di dolore misto. I criteri del 2016, invece, specificano che la diagnosi di SFM è valida indipendentemente dalla presenza di altre patologie, permettendo una classificazione più accurata, riducendo il rischio di errori diagnostici e cogliendo meglio i fattori psicosociali associati alla sindrome.

Tipologie di dolore nella SFM

Dolore nocicettivo e fibromialgia

Secondo lo IASP, il dolore è definito come “un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale”. Il dolore nocicettivo è definito da IASP come “dolore che origina da un danno reale o minacciato a tessuti non neurali ed è dovuto all’attivazione dei nocicettori”.  

La SFM è caratterizzata dall’assenza di lesioni organiche ben definite o di patologie dei tessuti non neurali, da una scarsa risposta agli analgesici e ai farmaci antinfiammatori non steroidei, e dalla presenza di processi nocicettivi alterati. Tuttavia, una componente di dolore nocicettivo può comunque essere presente in alcune persone con SFM. Esiste evidenza di possibili anomalie a livello cutaneo e muscolare, che sono state riportate come potenziali fonti di input nocicettivo nella SFM. Inoltre, come già discusso, le persone con SFM possono presentare dolore nocicettivo associato a diverse comorbidità (ad esempio artrosi o artrite reumatoide) e/o a ulteriori lesioni muscoloscheletriche. La nocicezione, da sola, non può spiegare completamente il dolore della SFM e deve quindi essere considerata come una componente contributiva del dolore nociplastico, piuttosto che come l’unico fenotipo di dolore.

“Nociception cannot be entirely responsible for the pain of FMS and should thus be considered a possible contributing component to nociplastic pain instead of the sole pain phenotype”.

Occorre un cambiamento di prospettiva nello studio della relazione tra nocicezione e dolore. Dolore e nocicezione possono essere correlati, ma non hanno sempre una relazione causale. Le sensazioni dolorose non sono determinate esclusivamente dall’attività dei neuroni sensoriali. Pertanto, i termini “dolore” e “nocicezione” non dovrebbero essere utilizzati in modo intercambiabile.

Ad esempio, un paziente sottoposto ad anestesia generale può rispondere a uno stimolo chirurgico con un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa: questa risposta rappresenta nocicezione, ma non dolore. Allo stesso modo, un paziente con dolore neuropatico centrale conseguente a un ictus può percepire dolore in assenza di nocicezione.

Le persone affette da disturbi dolorosi, inclusa la fibromialgia, possono non accettare facilmente questa distinzione concettuale. Lo stesso bias di comprensione può riguardare anche gli operatori sanitari: in passato, concezioni ormai superate sul rapporto tra nocicezione e dolore hanno contribuito a classificare la fibromialgia come un disturbo psicosomatico. Ciò ha generato connotazioni negative sia per i pazienti sia per i clinici, favorendo approcci terapeutici riduttivi.

Nuovi modelli interpretativi del dolore e della nocicezione possono contribuire a ridurre lo stigma verso le persone con fibromialgia e altri disturbi legati alla sensibilizzazione centrale. Tuttavia, non è ancora possibile identificare direttamente i meccanismi biologici alla base dell’esperienza dolorosa individuale e, nonostante i progressi nell’imaging del sistema nervoso, permangono rilevanti limiti metodologici nel correlare l’attività neurale alle percezioni soggettive, incluso il dolore.

Dolore neuropatico e fibromialgia

Il gruppo di interesse di IASP sul dolore neuropatico (NeuPSIG) ha raccomandato che il dolore sia classificato come neuropatico quando sono soddisfatte le seguenti condizioni:

1. È presente lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale;
2. I sintomi dolorosi presentano una distribuzione neuroanatomicamente plausibile;
3. L’esistenza del dolore è supportata sia dall’esame obiettivo sia da indagini di laboratorio e/o imaging.

Il dolore neuropatico può essere attribuito a diverse condizioni. I sintomi clinici più comuni includono formicolio, intorpidimento, parestesie, iperalgesia e allodinia. I disturbi da dolore neuropatico sono spesso associati a fenomeni di sensibilizzazione centrale, con una conseguente sovrapposizione sintomatologica con la fibromialgia (ad esempio iperalgesia e allodinia). Tuttavia, tali condizioni non sono generalmente associate all’intero spettro di sintomi clinici tipici della SFM, come: insonnia, intolleranza allo stress, disfunzioni cognitive e affaticamento.

Pertanto, il dolore neuropatico dovrebbe essere considerato una componente del dolore, piuttosto che il fenotipo di dolore predominante, nelle persone con fibromialgia.

Studi precedenti hanno valutato il dolore neuropatico nella SFM principalmente tramite questionari di autovalutazione come S-LANSS e painDETECT; tuttavia, trattandosi di strumenti di screening con limitata specificità, il loro impiego non è adeguato a fini diagnostici. Le sovrapposizioni sintomatologiche tra dolore neuropatico e nociplastico rendono inoltre i risultati difficili da interpretare, rendendo necessaria cautela nell’uso dei dati auto-riferiti e la loro integrazione con valutazioni cliniche strumentali. In presenza di sospetto danno nervoso, esami di imaging o studi di conduzione nervosa possono fornire conferme oggettive, mentre il Quantitative Sensory Testing (QST) è stato proposto come supporto valutativo aggiuntivo, sebbene la sua applicazione clinica sia limitata; per questo motivo sono in sviluppo strumenti di QST “bedside” più rapidi ed economicamente accessibili.

Dolore nociplastico e fibromialgia

Il dolore nociplastico è definito da IASP come “un dolore che origina da una nocicezione alterata, in assenza di evidenze chiare di un danno tissutale reale o potenziale tale da attivare i nocicettori periferici, o di una malattia o lesione del sistema nervoso somatosensoriale in grado di spiegare il dolore”.

Secondo i criteri IASP (2021), il dolore nociplastico è caratterizzato da persistenza oltre i tre mesi, assenza di una spiegazione nocicettiva o neuropatica adeguata e presenza di ipersensibilità al dolore. La SFM rispecchia ampiamente questi criteri, presentando un dolore diffuso, variabile e difficilmente riconducibile a una distribuzione neuroanatomica definita, associato a iperalgesia, allodinia e aumentata sensibilità alla palpazione. La SFM è caratterizzata non solo da dolore, ma anche da sintomi centrali non dolorosi (affaticamento, disturbi del sonno, alterazioni cognitive e dell’umore), da ipersensibilità a stimoli ambientali e chimici e da una maggiore prevalenza di intolleranze farmacologiche. Il riconoscimento precoce delle caratteristiche nociplastiche del dolore durante la valutazione clinica iniziale può favorire una diagnosi tempestiva e orientare la gestione, privilegiando i meccanismi di dolore rispetto a una classificazione basata esclusivamente sui sintomi.

Dolore misto e fibromialgia

Il termine dolore misto è stato introdotto per descrivere una condizione in cui coesistono due o più tipi di dolore (nocicettivo, neuropatico e/o nociplastico) all’interno dello stesso individuo. Questo concetto riconosce che, in molti pazienti, il dolore non può essere spiegato da un singolo meccanismo fisiopatologico, ma è piuttosto il risultato di meccanismi sovrapposti e interagenti.

Nel contesto della SFM, il dolore nociplastico rappresenta verosimilmente il meccanismo predominante. Tuttavia, come già discusso, molte persone con SFM presentano ulteriori fonti di dolore nocicettivo e/o neuropatico, legate a comorbidità muscoloscheletriche, condizioni reumatologiche, patologie neurologiche o lesioni periferiche.

La presenza di più meccanismi di dolore può contribuire alla eterogeneità clinica della SFM e spiegare, almeno in parte, le differenze osservate nella presentazione dei sintomi, nella gravità del dolore e nella risposta ai trattamenti. In questo senso, la SFM può essere considerata, in una parte dei pazienti, una condizione di dolore misto, piuttosto che esclusivamente nociplastica.

Riconoscere il dolore misto nella fibromialgia è cruciale per orientare il trattamento, poiché i diversi meccanismi di dolore richiedono interventi specifici. Una valutazione clinica guidata dai meccanismi consente di personalizzare la terapia, evitare approcci inefficaci e migliorare gli esiti clinici.

Fenotipizzazione del dolore nella fibromialgia: criteri clinici IASP e sistema di grading

Un consorzio internazionale e multidisciplinare di esperti ha sviluppato raccomandazioni di consenso per la fenotipizzazione del dolore nella fibromialgia SFM, utilizzando una Modified Nominal Group Technique. Il processo ha coinvolto 16 ricercatori di 8 Paesi e ha raggiunto elevati livelli di accordo (≥90% di quorum e ≥70% di consenso) su tutte le raccomandazioni, sull’algoritmo proposto e sui casi clinici esemplificativi.

Il principale risultato è lo sviluppo di un algoritmo decisionale strutturato in due parti e sette step, progettato per supportare il ragionamento clinico nella distinzione tra dolore prevalentemente nociplastico e dolore misto (nociplastico con componenti nocicettive e/o neuropatiche) nei soggetti con SFM diagnosticata secondo i criteri del 2016.

PARTE 1 – Indagare / confermare il dolore nociplastico

Obiettivo: verificare la presenza di dolore nociplastico secondo i criteri clinici proposti da IASP, prerequisito per l’identificazione di un possibile dolore misto.

Step 1 – Presenza di dolore cronico

Il primo criterio da soddisfare è la presenza di dolore persistente da almeno tre mesi. La cronicità del dolore è un requisito essenziale per la classificazione del dolore nociplastico secondo la IASP.

Se il dolore non è cronico, non è possibile procedere alla classificazione come dolore nociplastico.

Step 2 – Distribuzione del dolore

Il dolore deve essere diffuso o regionale, con una distribuzione non chiaramente spiegabile da un singolo territorio anatomico o neuroanatomico. Nel caso della fibromialgia, il dolore è tipicamente diffuso, coinvolgendo più regioni corporee. Una distribuzione del dolore chiaramente localizzata e spiegabile da una lesione specifica rende meno probabile una predominanza nociplastica.

Step 3 – Evidenza di ipersensibilità al dolore

Deve essere presente ipersensibilità al dolore, dimostrata da:

• iperalgesia
• allodinia
• dolore evocato da stimoli normalmente non dolorosi
• sensibilità alla palpazione (ad esempio tender point).

L’ipersensibilità rappresenta una caratteristica cardine del dolore nociplastico e riflette l’alterazione dei meccanismi di elaborazione centrale del dolore.

Step 4 – Presenza di sintomi associati

Il dolore nociplastico è spesso accompagnato da sintomi non dolorosi, che supportano il sospetto di una disfunzione del sistema nervoso centrale.

Nella SFM, questi includono comunemente:

• affaticamento
• disturbi del sonno
• difficoltà cognitive (“fibrofog”)
• disturbi dell’umore
• ipersensibilità a stimoli sensoriali (luce, rumore, odori).

La presenza di tali sintomi rafforza l’ipotesi di dolore nociplastico.

Step 5 – Esclusione di spiegazioni alternative sufficienti

In questa fase è necessario valutare se il dolore possa essere completamente spiegato da:

• una condizione nocicettiva (es. infiammazione, danno tissutale)
• una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale (dolore neuropatico)

Se tali condizioni non spiegano pienamente l’esperienza dolorosa del paziente, il dolore può essere considerato prevalentemente nociplastico.

Parte 2: Determinare se è presente dolore misto

La Parte 2 dell’algoritmo clinico ha l’obiettivo di stabilire se, in un individuo con SFM e dolore nociplastico già confermato (Parte 1), siano presenti componenti aggiuntive di dolore nocicettivo e/o neuropatico.
L’identificazione di tali componenti consente di classificare il dolore come misto, piuttosto che esclusivamente nociplastico.

Step 6 – Valutazione della presenza di dolore nocicettivo

In questo step viene valutata la possibile presenza di dolore nocicettivo clinicamente rilevante, che può coesistere con il dolore nociplastico nella SFM.

Il dolore nocicettivo è suggerito da:

• una distribuzione del dolore localizzata o regionale, coerente con una specifica struttura anatomica;
• la presenza di segni clinici di danno o infiammazione tissutale (es. articolazioni, muscoli, legamenti);
• una relazione chiara tra dolore e carico meccanico, movimento o postura;
• evidenze cliniche o strumentali di patologie muscoloscheletriche (es. osteoartrosi, tendinopatie, disturbi infiammatori).

Se tali caratteristiche sono presenti e spiegano in modo significativo una parte dell’esperienza dolorosa del paziente, si può concludere che esiste una componente nocicettiva del dolore.

Step 7 – Valutazione della presenza di dolore neuropatico

L’ultimo step dell’algoritmo consiste nel valutare se sia presente una componente di dolore neuropatico, secondo i criteri raccomandati dalla IASP.

Il dolore neuropatico è suggerito da:

• sintomi quali bruciore, scosse elettriche, formicolio, intorpidimento o parestesie;
• una distribuzione del dolore neuroanatomicamente plausibile;
• segni clinici di disfunzione del sistema nervoso somatosensoriale, rilevati all’esame neurologico;
• evidenze strumentali di lesione o malattia nervosa (ad es. studi di conduzione nervosa, EMG, imaging).

La presenza di tali elementi consente di identificare una componente neuropatica del dolore.

Importanza dell’analisi dei fenotipi di dolore nella fibromialgia

Considerare i fenotipi di dolore nella fibromialgia è cruciale per una valutazione clinica accurata e una gestione personalizzata, poiché accanto al dolore nociplastico possono coesistere componenti nocicettive e/o neuropatiche che contribuiscono all’eterogeneità clinica. Un approccio guidato dai meccanismi del dolore consente di superare una visione riduttiva della sindrome, orientare strategie terapeutiche mirate, evitare trattamenti inappropriati e favorire una presa in carico multimodale e centrata sul paziente.

Saracoglu I, et al. Is Fibromyalgia a Nociplastic or a Mixed-pain Condition? International, Multidisciplinary Recommendations for Pain Phenotyping in Fibromyalgia Syndrome. Pain Physician. 2025 Nov;28(6):483-494.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41337761