Dott. Costa Salvatore MD, Dott. Di Stefano Antonio, MD, Dott. Sessa Andrea, MD, Dott. Testa Gianluca, MD, Dott.ssa Riccioli Maria, MD, Dott. Pavone Vito, MD.
Azienda Ospedaliera “Policlinico – Vittorio Emanuele” – Catania

Abstract
Lo scopo del seguente lavoro è descrivere gli aspetti muscolo – scheletrici dei pazienti affetti dalla Sindrome di Aarskog – Scott.
Introduzione
La sindrome di Aarskog-Scott (AAS), è una malattia autosomica recessiva X-linked. È anche conosciuta come sindrome facio-digito-genitale, sindrome dello “scroto a scialle”, displasia facio-genitale o semplicemente SINDROME DI AASKORG. Il quadro clinico classico della malattia, è caratterizzato da malformazioni agli arti con mani e piedi che appaiono piccoli e tozzi, in cui è presente un’ iperestensibilità delle articolazioni interfalangee prossimali, bassa statura. Inoltre si può associare ipertelorismo, anomalie dentali, rime palpebrali dirette verso il basso, narici antiverse, scroto “a scialle” e lieve ritardo mentale [1][2].

È una malattia molto rara con una prevalenza inferiore a 1/1000000, in cui a rendere difficile la diagnosi è lo stato di portatore dei soggetti di sesso femminile che, nella maggior parte dei casi, rimangono asintomatiche, e solo occasionalmente possono presentare un’ espressione parziale della malattia.
Nel corso degli ultimi anni, gli studi si sono orientati verso l’aspetto molecolare della malattia, analizzando la trasmissibilità e i geni scatenanti la sindrome. Uno dei primi autori che analizzò le basi genetiche della malattia, fu Fryns nel 1992 [3].
Ad esso seguì, nel 1993, quello di Glover et al. che, grazie a diversi studi condotti su una famiglia, riuscì a mappare il locus per l’AAS, nella regione Xp11.12; in questo locus si presentava una traslocazione segregata del cromosoma X che rendeva manifesta la sindrome [4]. Negli anni successivi Pasteris et al. [5] dimostrarono come fosse presente una relazione tra l’attivazione di un gene, chiamato FGD1 (facio-genital displasia) e la manifestazione clinica della malattia.
Negli anni seguenti e in particolare nel 1998, Lindsay indagò sull’aspetto del ritardo mentale, indagando su una casistica di 21 pazienti affetti da AAS, con età media di 17 anni, valutati attraverso la Griffiths mental development scales e la British ability scales. I risultati ottenuti non supportavano l’ipotesi che alla sindrome di Aarskog potesse associarsi un ritardo mentale.
In un recente studio condotto da Verhoeven, è stato dimostrato come è presente un ampio range di gravità del ritardo mentale all’interno della stessa famiglia [6]. Oltre a questo anche il profilo comportamentale ha subito notevoli modificazioni, dimostrando diverse caratteristiche: ad esempio casi di deficit dell’attenzione e iperattività (che rispecchiano il deterioramento dei processi esecutivi sensibili all’apprendimento sistematico).
Pilozzi-Edmond hanno ristretto ancora di più la variabilità genica, studiando 2 fratelli eterozigoti nati da madre fenotipicamente normale. Il primo mostrava una mutazione de novo del FGD1, l’altro invece una mutazione germinale [7].
Caratteristiche Cliniche
Non essendo stata comprovata l’associazione del ritardo mentale con la malattia, uno degli aspetti più evidenti è quello legato alla bassa statura rispetto ai coetanei. Normalmente l’altezza è inferiore al terzo percentile, ma di solito il difetto viene recuperato durante il periodo puberale, quindi non desta particolari sospetti sui genitori i quali, inconsapevoli di un effettivo ritardo dell’età staturale, non segnalano il problema al pediatra, con conseguente potenziale sottostima della malattia.
Molti dei segni tipici che contestualizzano la facies dei pazienti affetti da questa sindrome, tendono con l’età a diventare più miti e a rendersi meno evidenti, con effetti soddisfacenti sia dal punto di vista dell’ integrazione sociale, che della qualità della vita.
Gli aspetti che invece permangono per tutta la vita e che risultano peculiari e patognomonici, sono quelli muscolo-scheletrici, infatti analizzando attentamente i casi, le deformità che affliggono i pazienti rimangono manifeste anche dopo lo sviluppo staturale e sessuale. Oltre alle brevità delle falangi distali che conferiscono l’aspetto delle mani e piedi tozzi, questi pazienti presentano anche pterigi interdigitali e clinodattilia. Altra caratteristica particolarmente manifesta nei malati con la sindrome di Aarskog è quella legata alle deformità delle dita ‘a collo di cigno”, dovuta alla iperestensione delle articolazioni interfalangeali prossimali e alla flessione di quelle distali.
Gli aspetti ossei, secondo Zou et al [8], si determinano a causa di una disfunzione a carico di una regione genetica a valle del gene FGD1, chiamato MLK3 che, attraverso la propria fosforilazione, attiva il principale regolatore dell’attività osteoblastica, il Runx2. Questa mutazione in studi su cavie, scatena dei quadri clinici comprendenti anomalie dentali, difetti multipli allo scheletro e carenza della mineralizzazione ossea.
Le anomalie scheletriche sono frequenti anche in altre malattie, le quali inevitabilmente entrano in diagnosi differenziale con la sindrome di Aarskog. Ad esempio la Sindrome di Noonan dalla quale differisce per alcuni segni peculiari come lo Pterigio nucale, la fronte alta, impianto basso delle orecchie. Oltre a questa anche la sindrome di Leopard, che si rende manifesta con malformazioni cardiache, lentiggini, stenosi polmonare e difetto dell’udito. E poi ancora, la sindrome fetale da Idantoina, che è scatenata dall’ utilizzo di questo farmaco come antiepilettico, manifestando attaccatura dei capelli a basso impianto, collo corto con pterigio, orecchie malformate, naso piccolo, ponte nasale infossato, epicanto, ipertelorismo e macrosomia.
Altra malattia che rientra nella diagnosi differenziale è la sindrome di Robinow che presenta segni clinici come la bassa statura, i dismorfismi facciali, l’accorciamento mesomelico degli arti, la brachidattilia, la clinodattilia, l’iperplasia delle gengive e l’ipoplasia genitale. Qui le manifestazioni scheletriche sono legate prevalentemente alla colonna, con segmentazione vertebrale, anche se quest’ultima è manifesta solo nella forma recessiva: infatti nella maggior parte dei casi, si apprezza la presenza di una scoliosi o di alcune emivertebre (75% dei casi).[pseudo-ipo-paratirioidismo,]
Per ciò che concerne il trattamento, questo è indirizzato verso un percorso integrato tra la terapia farmacologica, valida a correggere determinati aspetti della malattia, e quella chirurgica, atta a correggere le malformazioni di natura congenita.
Per quanto riguarda le anomalie facciali, le caratteristiche tendono ad attenuarsi col tempo, ma si rendono necessari degli approfondimenti diagnostici di natura oftalmologica ed odontoiatrica per individuare eventuali comorbidità. Una valutazione endocrinologica deve essere eseguita per identificare quei casi in cui ci sia un deficit isolato dell’ormone della crescita, responsabile della bassa statura. A ciò si può porre parziale rimedio con una adeguata somministrazione di GH, visto che, tra l’altro e per fortuna le cartilagini di accrescimento in questi bambini tendono a saldarsi tardivamente. Un possibile ritardo nella comparsa della pubertà non deve impensierire, in quanto può essere di aiuto per migliorare l’aspettativa di crescita staturale.
Per quanto riguarda i problemi muscolo-scheletrici, i bambini con contratture articolari, sindattilia dei tessuti molli e anomalie del rachide cervicale, necessitano di valutazioni pediatriche specialistiche, in associazione a terapia fisica; nel caso in cui queste non bastino e le deformità sono già consolidate, si rende necessario un intervento chirurgico correttivo.
Conclusioni
La sindrome di Aarskog, nonostante i segni clinici possono essere di difficile inquadramento diagnostico nei pazienti più piccoli, viene diagnosticata valutando una triade di criteri che comprendono lo scroto “a scialle”, la facies tipica e le deformità muscolo-scheletriche.
Tali segni conferiscono al soggetto un aspetto, tipico e caratteristico, che può essere da solo dirimente qualora ci siano dei dubbi sulla diagnosi, considerato il fatto che la bassa statura, la facies e il ritardo mentale, sono molto variabili.
Per questo l’unico elemento dirimente per la diagnosi è quello muscolo-scheletrico, che deve essere attenzionato attentamente per effettuare una corretta diagnosi differenziale tra la sindrome di Noonan, la sindrome di Robinow, la sindrome di Leopard, lo pseudo-ipo-paratirioidismo e la sindrome fetale da Idantoin.
Trattandosi di una malattia genica, gli strumenti per intervenire sulla patologia di fondo non sono disponibili. La sindrome di aarskog è infatti curabile, ma non guaribile , ma mettendo in atto una terapia integrata medica, fisica e chirurgica, si consente la possibilità di modificare la storia della malattia, migliorando significativamente la qualità della vita di questi pazienti.
Bibliografia
1 Aarskog D (1970) “A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies”. Journal of Pediatrics 77 (5): 856–61
2 Scott CI. (1971). “Unusual facies, joint hypermobility, genital anomaly and short stature: A new dysmorphic syndrome”. Birth Defects Original Article Series VII: 240–246.
3 Fryns JP. (1992). “Aarskog syndrome: The changing phenotype with age. American Journal Medicine Genetics. 43: 420–427.
4 Glover TW (1993). “Translocation breakpoint in Aarskog syndrome maps in Xp11.21 between ALAS2 and DXS323. Human Moecular Genetic, 10 pp. 1717–1718
5 Pasteris NG (1994) “Isolation and characterization of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: A putative Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor”. Cell; 79: 669-678.
6 Verhoeven WM (2012) “X-linked Aarskog syndrome: report on a novel FGD1 gene mutation. Executive dysfunction as part of the behavioural phenotype”. Journal of Genetics Counselling 23(2):157-67.
7 Pilozzi-Edmonds L (2011) “Fraternal twins with Aarskog-Scott syndrome due to maternal germline mosaicism”. American Journal of Medical Genetics ;155A(8):1987-90.
8 Zou W (2011) “MLK3 regulates bone development downstream of the faciogenital dysplasia protein FGD1 in mice”. The Journal of Clinical Investigation ;121(11):4383-92.

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