Dott. Buscema Antonio, Dott. Sessa Andrea, Dott. Cosentino Pierluigi, Dott. Pizzolo Samuele, Dott.ssa Riccioli Maria, Dott. Testa Gianluca
Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche
Sezione di Ortopedia e Traumatologia
Università di Catania

Abstract
La malattia di Ollier è una patologia in cui la presenza di numerosi encondromi distribuiti asimmetricamente causa alterazioni della crescita e può predisporre allo sviluppo di tumori maligni. È nota dal 1900 ma ancora oggi le cause e i fattori che la determinano sono non completamente conosciuti e quindi oggetto di studio.

Definizione ed epidemiologia
La malattia di Ollier è una condizione rara, probabilmente non ereditaria, caratterizzata dalla presenza di molteplici tumori benigni definiti encondromi e da aree di cartilagine displasica. Gli encondromi colpiscono le diafisi e le metafisi delle ossa in accrescimento encondrale, nell’encondromatosi multipla queste neoformazioni si distribuiscono asimmetricamente prediligendo una metà del corpo e le sedi più comuni d’insorgenza in ordine decrescente sono le falangi, i metacarpi, i metatarsi, l’omero e il femore. In certi casi le lesioni possono colpire anche le ossa piatte e principalmente la pelvi.

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1900 dal chirurgo francese Louis Léopold Ollier, uno dei fondatori della moderna chirurgia ortopedica, che studiò il caso di una bambina di 6 anni con deformità e rigonfiamenti dell’avambraccio, della coscia e delle dita. Successivamente, le recenti scoperte nel campo della diagnostica per immagini consentirono ad Ollier di dimostrare la presenza di aree radiotrasparenti nelle diafisi di una bambina di 9 anni che presentava lo stesso quadro clinico-patologico della prima. Per questo motivo l’encondromatosi multipla è nota anche come malattia di Ollier ed è il sottotipo più comune di encondromatosi che ad oggi è stato possibile osservare e studiare (Twinkal C. Pansuriya, 2010; Khalid Al-Ismail, 2002).

La malattia di Ollier si presenta tipicamente durante l’infanzia e mostra una predilezione per il sesso maschile. L’incidenza si aggira intorno a 1/100000 l’anno.

Patogenesi
L’encondroma è un amartoma, cioè una neoformazione benigna costituita da cartilagine ialina ben differenziata. Tipicamente l’encondroma origina da residui di cartilagine embrionale rimasti inclusi nel contesto delle ossa formatesi per ossificazione encondrale (F. A. Grassi, 2012). L’ossificazione encondrale procede secondo tappe ben definite, cellule mesenchimali indifferenziate progrediscono in condrociti ipertrofici e successivamente la matrice cartilaginea viene sostituita da osso mineralizzato. L’ipotesi più comune è che si sviluppino foci di cartilagine intraossea in seguito ad anomalie nelle vie di segnale che controllano la proliferazione e la differenziazione dei condrociti (Caroline Sielve, 2006).

La distribuzione irregolare delle lesioni nella malattia di Ollier suggerisce che il disordine di formazione dell’osso encondrale derivi da una mutazione somatica post-zigotica che determina un mosaicismo. Ad oggi, tuttavia, non sono stati trovati cromosomi specifici o mutazioni specifiche per il tumore. Solamente in un caso è stata riscontrata una mutazione eterozigote (R150C), ereditata dal padre, del recettore PTH/PTHr (gene PTHR1) che è importantissimo nella regolazione dell’ossificazione encondrale (Caroline Sielve, 2006) (Morag Collinson, 2010). Tuttavia non si è riscontrata né la mutazione R150C né la mutazione del gene PTHR1 in altri studi (Leida B. Rozeman, 2004), ciò è prova del fatto che l’encondromatosi multipla potrebbe essere sostenuta da altri difetti molecolari.

Un altro gene nella malattia di Ollier ha presentato un’espressione maggiore, ma ancora non significativa, il JunB. Questo gene è una subunità del fattore di trascrizione AP-1, implicato nella differenziazione dei condrociti. JunB viene normalmente espresso nelle cartilagini di accrescimento e l’up-regulation di questo gene potrebbe spiegare le caratteristiche istologiche della malattia di Ollier. Un’altra caratteristica interessante è costituita dal fatto che il JunB è espresso in misura maggiore nei condrosarcomi piuttosto che negli encondromi, quindi la proteina prodotta da questo gene potrebbe diventare un marker per valutare il rischio di trasformazione maligna degli encondromi (Leida B Rozeman, 2005).

Manifestazioni cliniche
La malattia si manifesta clinicamente in genere nella prima decade di vita, gli encondromi sono nella maggioranza dei casi del tutto asintomatici e lo rimangono a lungo. La comparsa di dolore si può verificare in caso di frattura patologica oppure di trasformazione sarcomatosa della lesione.

Quando gli encondromi che raggiungono la corticale possono causare tumefazione e deformità del segmento interessato divenendo masse ossee palpabili in particolar modo se superficiali, nella maggior parte dei casi si riscontrano dapprima su un dito della mano o del piede.

Nell’encondromatosi multipla i tumori sono estremamente variabili in termine di numero, localizzazione e soprattutto dimensioni. In virtù di queste caratteristiche i segni variano in base al distretto colpito: la localizzazione a livello degli arti inferiori può determinare zoppia a causa dell’accorciamento dell’arto, la localizzazione a livello del tronco riguarda in genere solo le coste ma può essere presente una scoliosi a causa dell’instabilità del bacino. In alcuni casi il soggetto affetto dalla malattia può presentare mal di testa, diplopia, raucedine, disfasia, disestesia facciale o perdita di udito per paralisi dei nervi cranici dovuta a compressione da parte di encondromi che coinvolgono la base del cranio ed in particolar modo l’osso sfenoide (Luca D’Angelo, 2009).

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figure 1, 2 e 3: Caso clinico S.E. 4 anni.

Diagnosi
La diagnosi della malattia di Ollier si avvale principalmente di accertamenti clinici e radiografici. Gli encondromi raramente sono visibili alla nascita, anche se probabilmente le lesioni sono già presenti. All’immagine radiografica gli encondromi si presentano come masse multiple, radiotrasparenti ed omogenee con una forma ovale o allungata ed un margine osseo ben definito e inspessito. Le lesioni spesso seguono l’asse longitudinale dell’osso e contengono al loro interno calcificazioni che si presentano come opacità granulari (Caroline Sielve, 2006). Per la valutazione a distanza delle lesioni che divengono sintomatiche possono essere utilizzate altre indagini come l’ecografia, la scintigrafia e la risonanza magnetica. Queste metodiche non trovano impiego, invece, nello stabilire una corretta diagnosi.

Anche la valutazione istologica dei tumori ha una parte molto limitata nella diagnosi, può essere utilizzata soprattutto nel sospetto di trasformazione sarcomatosa delle lesioni. Il condrosarcoma presenta sintomi aspecifici, è caratterizzato radiograficamente da un’area osteolitica policiclica, con limiti mal definiti verso gli spazi midollari, la corticale appare erosa o interrotta.

L’encondromatosi multipla va posta in diagnosi differenziale con altre malattie che ne simulano il quadro clinico – radiografico. La sindrome di Maffucci ad esempio è una displasia mesodermica non ereditaria caratterizzata dalla presenza di molteplici encondromi e compare fra il 1° e il 5° anno di vita, ciò che la differenzia dalla malattia di Ollier è la presenza di emangiomi multipli dei tessuti molli.

La diagnosi differenziale va posta anche con la malattia di Ombredanne o malattia delle esostosi multiple (HME). La HME è una patologia autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di numerosi osteocondromi che originano da isole ectopiche di cartilagine di coniugazione e che si ingrandiscono durante il normale periodo di accrescimento. Gli osteocondromi sono amartomi e si localizzano principalmente alle metafisi delle ossa lunghe (femore distale, tibia e omero prossimale). Il rilievo radiografico maggiore per distinguere gli encondromi della malattia di Ollier dagli osteocondromi della malattia di Ombredanne è la localizzazione delle lesioni ossee: gli osteocondromi si localizzano alla superficie dell’osso mentre gli encondromi al centro (Caroline Sielve, 2006).

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Figure 4, 5 e 6: Caso clinico S.E. 2,5 anni.

Figura 7

Figura 8

Figure 7, 8: Caso clinico S.E. 3 anni.

Trattamento e prognosi
Attualmente non esiste alcun tipo di trattamento medico specifico per la malattia di Ollier. Farmaci analgesici possono essere utilizzati in caso di dolore. Il trattamento chirurgico è l’unico possibile e mira alla rimozione dei tumori mediante svuotamento della cavità e nel suo borraggio con innesto osseo. In caso di permanenza di isole di cartilagine è possibile che si verifichi una recidiva. Inoltre il trattamento chirurgico può essere d’ausilio nella risoluzione delle complicanze della malattia come le fratture patologiche, le deformità e i sintomi neurologici.

È molto difficile stabilire la prognosi della malattia di Ollier. In base alla localizzazione delle lesioni determinano deficit più o meno gravi che inficiano le normali attività quotidiane, le lesioni localizzate ad esempio ad un arto inferiore possono determinare un accorciamento e quindi asimmetria dell’arto, specialmente in un bambino molto piccolo. Allo stesso modo, lo sviluppo precoce di encondromi alle falangi può portare a gravi deformità delle dita (Caroline Sielve, 2006).

Le lesioni che insorgono più precocemente di solito sono le più gravi, gli encondromi presentano infatti un rischio di trasformazione maligna in condrosarcomi (N. Kosaki, 2005). Raramente questo tumore può determinare metastasi polmonari.

La trasformazione maligna nella malattia di Ollier si verifica più spesso nei giovani adulti e l’incidenza si aggira intorno al 25 – 30% dei casi. Le lesioni dell’encondromatosi multipla presentano caratteristiche istologiche peggiori (iperplasia, pleomorfismi, cellule binucleate) rispetto agli encondromi solitari che presentano invece un rischio di trasformazione maligna inferiore all’1% (Leida B Rozeman, 2005). Spesso la trasformazione in condrosarcomi è più frequente nelle lesioni che interessano le ossa lunghe e le ossa piatte mentre è meno comune nelle piccole ossa delle mani e dei piedi (Twinkal C. Pansuriya, 2010).

Nella sindrome di Maffucci la trasformazione maligna delle lesioni è ancora più frequente che nell’encondromatosi multipla.

A volte la malattia di Ollier può essere associata ad altri tipi di tumori non coinvolgenti lo scheletro, ad esempio tumori intracranici ad origine gliale (Twinkal C. Pansuriya, 2010).

Conclusioni
La malattia di Ollier oggi viene considerata solo un sottotipo di una serie di patologie che prendono il nome di encondromatosi. Anche se condividono molte caratteristiche cliniche, non è stato ancora possibile dimostrare con certezza se le encondromatosi abbiano tutte un’origine comune oppure siano delle entità a se stanti. Gli sforzi della ricerca quindi sono attualmente incentrati alla definizione delle cause genetiche che determinano la malattia di Ollier.

Bibliografia
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Leida B. Rozeman, Luca Sangiorgi, Inge H. Briaire-de Bruijn, F. Bertoni. 2004. Enchondromatosis (Ollier Disease, Maffucci Syndrome) is not caused by the PTHR1 mutation p.R150C. Human mutation. 2004, 24, p. 466 – 473.

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Morag Collinson, Samantha J. Leonard, Jocelyn Charlton, John A. Crolla, Caroline Silve,Christine M. Hall, Colin Oglivie, Margaret A. James and Sarah F. Smithson. 2010. Symmetrical Enchondromatosis is Associated With Duplication of 12p11.23 to 12p11.22 Including PTHLH. Am J Med Genet Part A. 2010, Vol. 152A, p. 3124 – 3128.

N. Kosaki, H. Yabe, U. Anazawa, H. Morioka, M. Mukai, Y, Toyama. 2005. Bilateral multiple malignant trasformation of Ollier’s disease. Skeletal Radiol. 2005, Vol. 34, p. 477 – 484.

Twinkal C. Pansuriya, Herman M. Kroon, Judith V.M.G. Bovée. 2010. Enchondromatosis: insights on the different subtypes. Int J Clin Exp Pathol. 2010, Vol. 3, 6, p. 557 – 569.

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