Attualità sulla Sindrome di Shprintzen Goldberg

Dott.ssa Greco L, Dott. Cannavò S, Dott. Pietropaolo A
Dipartimento di Specialità Medico – Chirurgiche
Sezione di Ortopedia e Traumatologia
Università degli Studi di Catania
Direttore Prof. Giuseppe Sessa

Abstract
La sindrome di Shprintzen-Goldberg (SGS), descritta per la prima volta nel 1982, è una patologia estremamente rara caratterizzata da aspetto marfanoide, facies caratteristica, ritardo mentale e puberale, disturbi oculari e uditivi, patologie cardiovascolari e gastro-intestinali ed affezioni muscolo-scheletriche.
Secondo l’archivio Orphanet delle malattie rare non ci sono dati epidemiologici definiti, ma dai casi identificati, meno di 50, sembra esserci una lieve prevalenza nel sesso maschile.
Usualmente la SGS è riconducibile ad una mutazione genetica sporadica del gene della fibrillina 1 localizzato nel locus 15q21.1, anche se esistono dei casi familiari, ma non legati a consanguineità dei genitori.
Scopo del presente lavoro è stato rivedere la letteratura internazionale sottolineando il coinvolgimento dell’apparato muscolo scheletrico nella suddetta sindrome.

Generalità
La sindrome, prende il nome dagli Autori, Shprintzen e Goldberg, che nel 1982 hanno identificato due pazienti di sesso maschile caratterizzati da craniosinostosi associata a ipotonia infantile, ipoplasia maxillo-mandibolare con ipertrofia dei tessuti molli del palato, aracnodattilia, camptodattilia e petto carenato o escavato (1).
Dall’attenta analisi della letteratura internazionale in nostro possesso, a partire dal 1982, è stato possibile identificare meno di 40 pazienti (8,13,18) e solo pochi anni addietro, è stato possibile definire con precisione la mutazione genetica responsabile della sindrome. Vari Autori hanno pubblicato riguardo la SGS.
Nel 1990 Gorlin et al (9) hanno evidenziato l’associazione tra pazienti affetti da SGS con morbo di Hirschsprung.
Saal et al nel 1995 (10) hanno identificato in età pre-natale, per la peculiare morfologia del cranio, un paziente di sesso femminile con cranio sinostosi che presentava stenosi ed atresia delle coane nasali e fenotipo tipicamente marfanoide.
Ades et al (11) hanno riportato gli aspetti muscolo-scheletrici peculiari della sindrome, concludendo che la SGS è una displasia generalizzata dei tessuti connettivi .
Nel 1996 Shah et al (12) hanno descritto un paziente di sesso maschile di razza indiana che presentava dislocazione atlanto-assiale e fusione completa delle suture del cranio (coronale e sagittale), oltre ad avere la radice dell’aorta dilatata.
Nishimura e Nagai (13) hanno discusso su un caso di un bambino giapponese con le tipiche caratteristiche cliniche della sindrome, ad eccezione dell’assenza di malformazioni cardiache, soffermandosi soprattutto sull’aspetto radiologico.
Hassed et al (14) hanno descritto un paziente di sesso maschile che, unitamente alle caratteristiche tipiche della affezione, presentava anche asimmetria delle ossa craniche ed idrocefalo.
Nel 1998 Greally et al (15) hanno descritto quattro nuovi pazienti sottolineando l’importanza della radiologia convenzionale nella diagnosi differenziale con le altre sindromi marfanoidi con craniosinostosi. Gli Autori concludono che solo nella SGS si riscontrano anomalie della prima e seconda vertebra cervicale, idrocefalo con dilatazione dei ventricoli laterali e malformazione cerebrale di tipo Chiari I.
Megarbane e Hokayem (16), nello stesso anno, hanno proposto di distinguere due fenotipi della sindrome, tipo 1 con ritardo mentale e tipo 2 con intelligenza normale, ma con alterazioni aortiche (successivamente denominata sindrome di Furlong).
Nel 2002 Stoll (17) ha pubblicato su un paziente di sesso maschile con follow up a 24 anni, con mutazione sporadica non a carico del gene della fibrillina 1, dimostrando inoltre come i dismorfismi tipici della patologia siano progressivamente ingravescenti nel tempo.
Topouzelis e coll. (18) hanno riportato un caso di un paziente di sesso femminile, descrivendone in dettaglio le alterazioni maxillo-facciali.
Robinson et al (19) hanno descritto 14 nuovi casi e, dopo un attenta analisi della letteratura internazionale, hanno concluso che i pazienti si caratterizzavano per una facies caratteristica con ipertelorismo, rime palpebrali inclinate verso il basso, palato ogivale, micrognazia e orecchie a bassa attaccatura ruotate posteriormente.
Nel 2006 Kosaki et al (20) hanno identificato la mutazione della sequenza del gene FBN1.

Caratteristiche cliniche della sindrome
La sindrome di Shprintzen Goldberg è caratterizzata da varie alterazioni che possono essere presenti in varia associazione nei pazienti. Le principali, riscontrate nei vari casi descritti, sono: rime palpebrali inclinate verso il basso, esoftalmo, ipertelorismo, telecanto, strabismo, miopia, possibile comparsa di coloboma irideo, naso prominente, ipoplasia di un emilato del volto soprattutto del mascellare, micrognazia, atresia delle coane nasali e segni di apnea ostruttiva notturna, palato ogivale, malocclusioni dentarie e orecchie con attaccatura bassa e ruotate posteriormente.

Sindrome di Shprintzen-Goldberg

Soggetto affetto da Sindrome di Shprintzen-Goldberg in cui si nota la micrognazia, l’attacatura bassa delle orecchie e la malocclusione dentaria

Possono essere presenti anche disordini neurologici di varia gravità caratterizzati da ritardo mentale, anomalie cerebrali quali idrocefalo, dilatazione dei ventricoli laterali e malformazione di Chiari tipo I.
E’ molto frequente il riscontro di anomalie cardiovascolari quali soprattutto prolasso della valvola mitrale e insufficienza mitralica e aortica; meno frequente il reperto di una aorta dilatata nella sua porzione iniziale.
Si possono ritrovare anche una esigua quantità di grasso nel sottocute con pelle sottile e iperelastica, difetti della parete addominale con ernie inguinali o addominali che necessitano trattamento chirurgico precoce, malattie gastrointestinali, criptorchidismo nei soggetti di sesso maschile e, in generale, genitali esterni ipoplasici.
Tra le caratteristiche cliniche peculiari della sindrome di Shprintzen-Goldberg, gli aspetti muscolo scheletrici sono tra i più rappresentativi. Nella maggior parte dei casi descritti in letteratura sono presenti numerose alterazioni.
Il cranio è asimmetrico (anomalia diagnosticabile in epoca prenatale grazie alle metodiche ecografiche), presenta plagiocefalia, dolicocefalia o brachicefalia, con craniosinostosi (che interessa principalmente la sutura coronale, sagittale e lambdoidea); la fronte è tipicamente alta e prominente.

Sindrome di Shpintzen-Goldberg

Bambino affetto da Sindrome di Shpintzen-Goldberg in cui si riscontrano asimmetrie craniche causate da craniosinostosi della sutura coronale e sagittale

Si riscontrano varie alterazioni vertebrali: brachispondilia, specie a livello toraco-lombare (si evidenzia, il più delle volte, dopo il secondo anno di vita), scoliosi, che peggiora durante l’adolescenza, soprattutto a doppia curva toraco-lombare con accentuazione delle curve sul piano sagittale associata ad asimmetria del bacino.
Possono essere presenti XIII paia di coste che, di solito, appaiono più sottili ed a spirale; le clavicole sono spesso ad uncino. Le ginocchia sono valghe, gli arti inferiori si presentano incurvati con metafisi allargate, tali deformità hanno carattere ingravescente, pur presentando tuttavia un diverso grado di progressione nel tempo; le ossa corte non sono spesso ben formate, soprattutto le falangi prossimali e intermedie presentano aracnodattilia e camptodattilia a carico soprattutto del II o III dito. Le estremità sono sempre lunghe ed affusolate (habitus marfanoide)

Sindrome di Shprintzen-Goldberg

Ragazzo affetto da Sindrome di Shprintzen-Goldberg in cui è evidente la forma allungata ed affusolata dele dita tipica dell’habitus marfanoide

Sono frequenti varie deformità del piede, tra cui piedi piatti o, meno spesso, cavi, alluce varo, dislocazione metatarso falangea, dita a martello e dislocazione tarso-metatarsale.
E’ presente quasi sempre iperlassità articolare con aumento di frequenza di lussazioni e sublussazioni soprattutto a livello della rotula.
Possono ritrovarsi anche ipotonotrofia muscolare con facile affaticabilità ed osteopenia progressiva, condizioni queste, che associate all’instabilità posturale causata dalle frequenti anomalie dei punti di appoggio possono essere la causa principale di cadute accidentali che danno esito in taluni casi a traumi severi.

Conclusioni
In conclusione la sindrome di Shprintzen-Goldberg è una rara patologia del connettivo con aspetti muscolo scheletrici estremamente eterogenei, di diversa gravità, a carattere ingravescente che necessitano di un approccio diagnostico terapeutico quanto più precoce possibile in maniera da limitare i dimorfismi in età adolescenziale – adulta.

Bibliografia
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19. Robinson, P. N.; Neumann, L. M.; Demuth, S.; Enders, H.; Jung, U.; Konig, R.; Mitulla, B.; Muller, D.; Muschke, P.; Pfeiffer, L.; Prager, B.; Somer, M.; Tinschert, S. : Shprintzen-Goldberg syndrome: fourteen new patients and a clinical analysis. Am. J. Med. Genet. 135A: 251-262, 2005.

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