|
Patologie neuromuscolari
Articolo pubblicato il 10/02/2006
Indice
Le distrofinopatie
Distrofia di Duchenne e di Becker
Cosa sono le distrofinopatie?
Con questo termine sono oggi chiamate le malattie muscolari dovute a un difetto di distrofina, che è una proteina contenuta nella membrana della fibra muscolare. Tale proteina, di grandi dimensioni, è legata a molte altre proteine della membrana muscolare e sembra svolgere sia funzioni di stabilizzazione che di organizzazione della membrana stessa.
L'assenza completa di distrofina determina la distrofia muscolare tipo Duchenne; una sua alterazione qualitativa o quantitativa determina varianti più lievi o anche fenotipicamente diverse della malattia (ovvero quadri clinici diversi).
La variante allelica classica è detta distrofia muscolare tipo Becker, forma che ricalca, in modo più lieve e con prognosi migliore, l'andamento della Duchenne.
Esistono poi altre forme, che spesso vengono incluse - solo "per abitudine/semplicità" - sotto la definizione di distrofia di Becker, le quali presentano manifestazioni minime: solo crampi-mialgie da sforzo; solo problemi cardiaci e così via.
Cos'è la distrofia di Duchenne?
E' una malattia degenerativa dei muscoli che esordisce abitualmente tra i 2 e i 4 anni di età, con difficoltà motorie soprattutto nel salire le scale, rialzarsi da terra, correre, saltare. Qualche segno minore può essere individuato anche prima dei 2 anni e in alcuni casi un aspetto clinico particolarmente rilevante, prima della comparsa delle difficoltà motorie, è il ritardo nell'acquisizione del linguaggio. La malattia avanza negli anni, determinando un progressivo e generalizzato difetto di forza.
Sebbene in ogni individuo sia possibile un diverso andamento clinico, in linea di massima la storia naturale della distrofia di Duchenne determina la perdita della deambulazione autonoma entro i 12 anni di età. Successivamente il difetto di forza progredisce ulteriormente, coinvolgendo anche la muscolatura cardiaca e respiratoria. Non vengono invece interessati i muscoli oculari estrinseci (quelli che consentono di muovere gli occhi) ed è poco interessata la muscolatura mimica del volto.
Sebbene il coinvolgimento della muscolatura sia generalizzato, alcuni gruppi muscolari sono più interessati di altri e questo può determinare coinvolgimenti asimmetrici e favorire lo sviluppo di retrazioni articolari e scoliosi.
Cos'è la distrofia di Becker?
Come già detto, nella sua forma classica la malattia ricalca il tipo di andamento della Duchenne. Rispetto ad essa tuttavia l'esordio è più tardivo (intorno agli 8 anni) e la progressione più lenta e meno severa. Raramente viene coinvolta in modo significativo la muscolatura respiratoria, mentre resta rilevante il problema cardiaco.
Altre forme sempre legate ad alterazioni qualitative o quantitative della distrofina determinano invece quadri molto diversi, nei quali il coinvolgimento della muscolatura scheletrica è minimo (o magari solo crampi-dolori muscolari dopo sforzo). In questi casi la funzionalità motoria è sostanzialmente conservata, ma spesso l'interessamento cardiaco è molto importante e finisce con il determinare la prognosi. Talvolta, lo scompenso cardiaco è il sintomo d'esordio, in soggetti adulti che avevano svolto fino a quel momento una vita del tutto normale, praticando anche attività sportive.
Come si è colpiti dalle distrofinopatie?
Sono malattie genetiche, il cui gene è stato identificato da alcuni anni ed è situato sul cromosoma X. Pertanto, a parte rare eccezioni, soltanto i maschi (che hanno un solo cromosoma X) sono colpiti da tali forme, mentre le femmine - e quindi in particolare le madri e le sorelle dei pazienti affetti - abitualmente non hanno sintomi (hanno due cromosomi X e quindi la possibilità di "compensare") e possono essere portatrici sane della malattia, con la possibilità di trasmetterla ai figli. Se una femmina portatrice mette al mondo un figlio maschio, vi è una possibilità su due che egli sia malato; se la figlia è una femmina, sarà sana, ma vi è una possibilità su due che sia portatrice.
Solo in rari casi le donne manifestano alcuni sintomi e in ogni caso più lievi: in queste situazioni si usa in genere la definizione di "portatrici manifeste" o, in inglese, Manifesting carriers.
Si può conoscere con precisione il rischio di trasmettere ai figli tali malattie?
Nelle famiglie in cui vi sono dei casi conosciuti di distrofinopatie è attualmente possibile nella grande maggioranza dei casi conoscere con precisione il rischio di ciascun membro della famiglia di trasmettere la malattia ai figli, così come è possibile la diagnosi prenatale dopo la decima settimana di vita intrauterina. Non è possibile invece prevedere i casi dovuti ad una nuova mutazione.
Esiste una cura per la distrofia di Duchenne e le altre distrofinopatie?
Attualmente non esiste alcuna cura efficace, per tali malattie, che permetta di arrivare ad una guarigione.
Nella distrofia di Duchenne si usano steroidi come il cortisone, o suoi derivati, con il risultato di determinare un rallentamento - pur temporaneo - dell'evoluzione della malattia. Attualmente l'impiego degli steroidi è consigliato nella distrofia di Duchenne, sempre naturalmente sotto attento controllo medico e previo accordo e consenso dei genitori. Il cortisone, infatti, può dare teoricamente effetti collaterali. Dagli studi condotti dai diversi centri non emergono tuttavia problemi rilevanti nella grande maggioranza dei soggetti affetti.
L'effetto del cortisone si evidenzia abitualmente entro i primi sei mesi dall'inizio del trattamento e consiste in un miglioramento della funzionalità motoria documentabile attraverso l'obiettivo riscontro della riduzione del tempo di esecuzione di alcune performance motorie standardizzate e soggettivamente attraverso la segnalazione dei genitori - e a volte dei bambini stessi - di una minore affaticabilità.
Cosa si può fare - al di là del cortisone - per i pazienti affetti da distrofinopatie?
E' estremamente importante seguire i bambini affetti, nel corso del tempo. La fisioterapia, non necessaria dai primi anni di vita ma utile in seguito, mira soprattutto a valutare attentamente le posture, cercando di contenere lo sviluppo di asimmetrie, retrazioni e scoliosi. La scoliosi evolutiva può richiedere interventi chirurgici di stabilizzazione, che vanno valutati attentamente caso per caso, in relazione alla situazione complessiva e anche alla disponibilità alla collaborazione del bambino e della famiglia.
A seconda dello stadio della malattia e delle particolari necessità di ogni bambino, potranno essere impiegati tutori, volti a consentire una corretta posizione delle articolazioni e, in fase più avanzata, la possibilità di mantenimento della stazione eretta, utile per consentire una migliore espansibilità toracica.
E dal punto di vista cardiaco e respiratorio?
Poiché, come detto, il coinvolgimento della muscolatura cardiaca e di quella respiratoria è un aspetto molto importante in queste malattie, saranno opportuni attenti controlli clinici e strumentali periodici, per individuare eventuali problemi e intervenire nel modo più adeguato. Nelle fasi più avanzate della distrofia di Duchenne, potrà essere necessario l'impiego di ventilazione meccanica assistita, attraverso maschera nasale (quindi non invasiva), dapprima durante le ore notturne, poi anche diurne. Nella forma di Becker classica e più ancora nelle varianti lievi, sarà fondamentale il follow-up cardiologico.
E' quindi senz'altro necessaria una presa in carico polispecialistica integrata.
Ci sono altri aspetti da considerare nella distrofia di Duchenne?
Sì, ad esempio gli eventuali disturbi dell'apprendimento. Dagli studi effettuati, è noto che un terzo circa dei bambini affetti può presentare dei problemi nell'apprendimento della lettura e della scrittura. Va considerato, a tal proposito, che l'inserimento scolastico è un momento cardine della vita di un bambino e la soddisfazione che il piccolo paziente può trarre dalla scuola è molto importante, dal momento che si tratta di un'area "normale" per bimbi che dal punto di vista motorio si trovano invece spesso in svantaggio rispetto ai coetanei.
E' quindi fondamentale una valutazione adeguata, al fine di trovare il sistema migliore per aiutare i bambini che ne abbiano bisogno.
Quale attività fisica può/deve svolgere un bambino con distrofia di Duchenne?
Al momento non vi sono studi che consentano di dare inequivocabili indicazioni sull'effetto dell'attività fisica sul muscolo distrofico. Gli studi pubblicati sono stati condotti sul topo mdx, un modello animale che ha tuttavia un andamento un po' diverso: gravi sintomi nei primi giorni di vita e progressivo recupero. Sembra tuttavia che esercizi aerobici a basso impatto e nel rispetto della sensazione soggettiva di fatica non danneggino il muscolo e anzi possano forse dare un lieve beneficio.
Va invece evitata un'eccessiva attività fisica e soprattutto quelle che determinano una contrazione muscolare eccentrica.
Sicuramente la scelta dell'attività fisica dev'essere rispettosa, nei limiti del possibile, dei desideri ed eventualmente delle paure del bambino.
A che punto è la ricerca contro queste malattie?
La causa delle distrofinopatie è stata scoperta e si sta lavorando alla ricerca di una terapia. Negli ultimi anni sono stati compiuti importanti passi avanti verso la comprensione dei meccanismi che portano alla degenerazione del muscolo, premessa essenziale per una cura mirata.
Molti esperimenti sono stati fatti in ambito di trapianto dei mioblasti - che non ha portato a risultati concreti, ma che pur resta un possibile settore di ricerca - e nella terapia genica. Quest'ultima, in particolare, potrebbe portare ad una cura efficace, una volta superati i molti problemi tecnici ancora irrisolti.
Attualmente si sta valutando la possibilità di utilizzare la terapia con cellule staminali. Al momento non sono in corso studi clinici immediati, ma studi che aiutino a capire meglio le diverse implicazioni di questo tipo di terapie. Ciò vuol dire che è una strada da considerare, ma che non è al momento applicabile, perché sono ancora troppi gli aspetti delle cellule staminali da studiare.
Con altre ricerche, infine, si cerca di comprendere e poi di intervenire sulla patogenesi della malattia, ovvero sulla cascata di eventi che conseguono alla mancanza della proteina e determinano la morte delle fibre muscolari.
A cura di Angela Berardinelli del Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell'Età Evolutiva - IRCCS Istituto Fondazione "Istituto Neurologico C. Mondino" di Pavia.
Componente della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM.
Steroidi e distrofia di Duchenne*
A Naarden (Paesi Bassi), dal 2 al 4 aprile 2004, si è tenuto un workshop per fare il punto sul trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e definire la necessità di trial clinici relativi principalmente all’uso di steroidi (prednisolone/prednisone e deflazacort) nella DMD stessa.
L’incontro, promosso dall’ENMC (European NeuroMuscular Centre) Clinical Trial Network ,con il supporto addizionale dell’UPPMD (United Parent Projects Muscular Dystrophy), ha visto riuniti 32 partecipanti rappresentanti di genitori (United Parent Projects Muscular Dystrophy), clinici e fondazioni che promuovono la ricerca scientifica sulle malattie neuromuscolari (l’Association Francaise contre les Myopathies, l’americana Muscular Dystrophy Association e la Fondazione Telethon italiana).
Durante il meeting è emersa una grave preoccupazione da parte dei genitori per la scarsa disponibilità di steroidi in alcuni Paesi e sono stati presi in considerazione vari problemi relativi alla molteplicità di regimi di somministrazione ed alla necessità di ottenere informazioni precise riguardo al tipo più indicato di steroide e al regime ritenuto più corretto. Questi aspetti sono stati evidenziati sia dalla discussione degli studi presenti in letteratura - che sono stati oggetto di accurata revisione Cochrane - sia dalla grande varietà di pratiche riferite dai partecipanti al meeting (almeno sette differenti regimi di somministrazione degli steroidi).
Non ci può più essere alcun dubbio sul fatto che l’uso di steroidi nei bambini, ancora deambulanti ma affetti da Duchenne, possa influenzare la storia naturale della malattia. I bambini trattati con dosi giornaliere riescono a camminare più a lungo, godono di una migliore funzione respiratoria, possono ritardare nel tempo il ricorso alla chirurgia della spina dorsale e potrebbero beneficiare di una migliore funzionalità cardiaca rispetto ai bambini non trattati. I benefici derivanti dall’uso di steroidi in ragazzi che hanno già perso la capacità di deambulare non sono invece ancora stati stabiliti. I due tipi principali di steroidi utilizzati (prednisone/prednisolone e deflazacort) sembrano essere ugualmente efficaci.
Gli effetti collaterali osservati nell’uso a lungo termine di steroidi nella Duchenne sono principalmente i seguenti:
-
Aumento di peso (che potrebbe essere minore con il deflazacort)
-
Minore statura
-
Cataratta asintomatica (principalmente con il deflazacort)
-
Assottigliamento osseo e possibili fratture
-
La comparsa di disturbi di tipo psichico e comportamentale
Ciononostante molti centri hanno utilizzato steroidi con un protocollo quotidiano per molti anni e sono ben noti diversi modi per prevenire o trattare molti di questi effetti collaterali.
Sono conosciute, infatti, numerose modalità alternative nell’uso degli steroidi per cercare di minimizzarne gli effetti collaterali. Tra queste c’è ovviamente la possibilità di usare dosaggi più bassi, oppure un regime di somministrazione a giorni alterni o periodi intermittenti (10 giorni sì/10 giorni no) o solo durante il weekend. Il razionale alla base della scelta di questi regimi alternativi è di assicurare all’organismo un periodo di riposo dagli steroidi, e/o con alcuni regimi (ma non tutti) fornire una dose generalmente minore.
Chi utilizza tutti questi diversi regimi riferisce che essi producono un effetto positivo nel migliorare la forza e la funzione nella distrofia di Duchenne. E tuttavia, nessuno di questi metodi è stato formalmente testato, comparandolo all’uso quotidiano di steroidi per vedere se esista un’effettiva differenza nell’efficacia e nel livello di riduzione degli effetti collaterali.
E’ stato concordato quindi che gli steroidi costituiscono al momento uno standard ottimale di trattamento nella distrofia di Duchenne e che rappresentano un riferimento rispetto al quale si dovranno giudicare altri eventuali trattamenti. Per fornire nuovi elementi sull’efficacia dei diversi singoli regimi è necessario un trial che valuti a lungo termine l’efficacia e gli effetti collaterali di una serie di regimi diversi in comparazione con una somministrazione quotidiana continua.
Durante il meeting sono stati discussi i vari aspetti del protocollo da adottare, con lo scopo di evidenziare eventuali differenze di trattamento sulla funzione e sulla forza muscolare e per monitorare e minimizzare quanto più possibile gli effetti collaterali. Il trial ideale, infatti, oltre a testare diversi regimi di somministrazione, dovrebbe anche essere in grado di mostrare il metodo migliore per prevenire i problemi cardiaci e proteggere la resistenza ossea e migliorare la qualità di vita del malato.
Dal momento che il trial richiederà il reclutamento di un gran numero di pazienti, sarà necessario uno sforzo multinazionale e il coinvolgimento di finanziatori internazionali. Nell’incontro sono state studiate le strategie da adottare per il suo sviluppo e finanziamento.
In aggiunta a questo trial, si è deciso che possa essere utile sviluppare alcune informazioni di base da diffondere sul monitoraggio e la gestione dei possibili effetti collaterali degli steroidi nella Duchenne.
I due problemi principali sono legati alla densità ossea e all’aumento di peso. I bambini affetti dalla Duchenne possono avere problemi di questo tipo anche indipendentemente dalla somministrazione di steroidi e perfino i bambini molto piccoli affetti dalla DMD a volte presentano ossa meno robuste del normale. Si ritiene che ciò sia dovuto al fatto che essi sono meno attivi rispetto ad altri bambini. L’esercizio fisico aiuta le ossa a crescere forti, quindi i bambini affetti da Duchenne dovrebbero essere incoraggiati ad essere attivi. Per la crescita delle ossa è importante infatti assicurare adeguati livelli di vitamina D e di calcio. Il miglior modo di ottenere questo risultato è tramite la dieta e l’adeguata esposizione ai raggi del sole, mentre gli integratori alimentari e i supplementi non sono altrettanto efficaci. A causa della maggiore debolezza delle ossa, i ragazzi affetti da Duchenne possono incorrere in un rischio maggiore di fratture ossee che comunque vengono riparate regolarmente. E’ in ogni caso importante che il periodo di immobilizzazione delle fratture sia il più breve possibile.
L’uso di steroidi nella distrofia di Duchenne ha molteplici effetti sulle ossa. L’aumento di forza ottenuto favorisce un maggiore esercizio fisico che può a sua volta contribuire a rafforzare le ossa. E tuttavia gli steroidi sono noti per avere un effetto di indebolimento sulle ossa, ciò che può diventare l’effetto predominante nel lungo termine. La dieta e l’esposizione ai raggi del sole, come abbiamo già detto, sono attualmente i metodi migliori per prevenire questi problemi. Le fratture degli arti nei ragazzi trattati con gli steroidi possono essere curate nello stesso modo che nei ragazzi non trattati. Nell’uso a lungo termine di steroidi, alcuni clinici hanno notato un indebolimento delle ossa della schiena e questo può in qualche raro caso provocare dolore che comunque può essere trattato con successo. L’esigenza di prevenire questi problemi dovrà essere un punto fondamentale dei prossimi trial.
Il peso è un’ulteriore preoccupazione nelle persone trattate con steroidi. Infatti, i ragazzi affetti da Duchenne a volte tendono ad accumulare troppo peso. Questo può essere in parte messo in relazione con il loro ridotto grado di mobilità e la tendenza ad ingrassare può essere massima quando la loro attività comincia a diminuire. L’aumento di peso costituisce di per se stesso un problema che rende più difficoltoso camminare. I dolci e i fast food dovrebbero essere evitati il più possibile. Oggi sono disponibili molte alternative a queste “tentazioni” e sono molto diffusi cibi a basso contenuto calorico o alternativi a grosse quantità di cibo.
La necessità di controllare il peso è anche più importante nei bambini affetti da Duchenne trattati con steroidi. L’appetito infatti aumenta immediatamente nelle persone trattate con questi farmaci e la famiglia dev’essere perciò preparata a questo. Il più alto rischio per l’aumento di peso legato agli steroidi si verifica nei primi mesi di assunzione. Se si riesce quindi a prestare una maggiore attenzione ad un’alimentazione sana e corretta in questa fase i problemi possono essere ridotti. Nella dieta dei bambini trattati con steroidi potrebbe essere utile inserire cibi che provvedano ad un discreto apporto di calcio e di vitamina D.
*La presente scheda è il frutto di quanto discusso nel corso del 124° workshop internazionale dell’ENMC (European NeuroMuscular Centre), di Naarden (Paesi Bassi). Tale workshop è stato organizzato da Katie Bushby (Gran Bretagna), Robert Griggs (Stati Uniti), Richard Hughes (Gran Bretagna), Francesco Muntoni (Gran Bretagna) e Andoni Urtizberea (Francia).
Scheda a cura della redazione di DM. Tratto dal sito www.uildm.org
La consulenza genetica
Le acquisizioni scientifiche degli ultimi decenni hanno dato un notevole incremento alle conoscenze delle basi biologiche di molte malattie ereditarie. In particolare, gli studi compiuti sul DNA hanno permesso di individuare i difetti molecolari di numerose malattie genetiche e di mettere a punto test genetici che consentono di effettuare diagnosi precise anche in epoca prenatale.
E tuttavia sono ancora molte le malattie genetiche di cui si conoscono le caratteristiche cliniche e le modalità di trasmissione, ma non il difetto molecolare. Ciò implica che, per queste patologie, non siano disponibili test genetici specifici.
Esistono inoltre molte malattie genetiche di cui si conosce la modalità di trasmissione e il difetto molecolare, ed è disponibile un test genetico, ma per le quali non esiste ancora una terapia efficace.
Infine, vi sono malattie genetiche definite complesse, che sono quelle maggiormente diffuse nella popolazione generale, come ad esempio il diabete e le malattie cardiovascolari. Queste patologie sono causate da più geni alterati che, insieme a fattori ambientali, contribuiscono allo sviluppo della malattia. Per esse non sono disponibili test genetici specifici.
La consulenza genetica
La consulenza genetica è un processo informativo attraverso il quale i pazienti affetti da una malattia geneticamente determinata, o i loro familiari, ricevono informazioni relative alle caratteristiche della malattia stessa, alle modalità di trasmissione, al rischio di ricorrenza e alle possibili terapie, incluse le opzioni riproduttive.
La diagnosi precisa della malattia costituisce premessa fondamentale e necessaria per poter effettuare la consulenza genetica. Può essere esclusivamente clinica, ovvero basata sulla valutazione del medico specialista e su dati derivati da indagini strumentali, oppure può richiedere l’impiego di test genetici. Può quindi a volte essere necessario ripetere visite già fatte in precedenza o effettuarne di nuove.
Fasi della consulenza genetica
La consulenza genetica si articola in diverse fasi, che possono richiedere incontri successivi:
-
Raccolta delle informazioni: viene effettuata tramite l’anamnesi personale e familiare del probando. E’ un momento fondamentale, in cui vengono raccolte tutte le informazioni necessarie, che possono aiutare lo specialista in genetica medica a far luce sulla reale origine genetica della malattia. Vengono annotate informazioni precise sui diversi componenti familiari, inclusi quelli deceduti, che si ritiene abbiano avuto la stessa malattia. A tal fine possono essere utili, oltre alle cartelle cliniche e alle varie documentazioni sanitarie, anche fotografie dei familiari deceduti.
-
Ricostruzione dell’albero genealogico (pedigree): è una ricostruzione grafica che consente di raccogliere le informazioni di carattere genetico della famiglia in esame. Dev’essere estesa ad almeno tre generazioni: probando, genitori e nonni.
-
Visite specialistiche: vengono richieste dal genetista per confermare o escludere altri eventuali segni minimi della malattia nel probando e nei suoi familiari.
-
Esami di laboratorio: comprendono test genetici quali l’analisi del DNA e/o dei cromosomi tramite cariotipo per quelle malattie genetiche in cui si conosce il difetto genetico, ed esami strumentali, come RX, TAC ecc. In particolare, l’esecuzione dei test genetici richiede che chi vi si sottopone prenda visione e approvi un consenso informato che spieghi i rischi, i limiti e le conseguenze di tali esami.
-
Calcolo del rischio genetico: è la possibilità che una condizione patologica a base genetica presente nel probando si verifichi nuovamente in altri membri appartenenti alla stessa famiglia. Il calcolo del rischio si basa sull’accertamento della modalità di trasmissione della malattia, sui dati strumentali e di laboratorio disponibili e sulla posizione del probando all’interno della famiglia. Il rischio genetico può essere fornito in termini probabilistici o con un valore percentuale.
-
Comunicazione: è il momento in cui lo specialista in genetica medica comunica al probando o ai suoi familiari le informazioni ottenute e le possibili conseguenze. La consulenza non dev’essere mai direttiva e quindi non deve influenzare le possibili decisioni del probando o della famiglia.
L’acquisizione dei dati, la comunicazione dei risultati e il sostegno psicologico adeguato, in caso di conferma di malattia genetica, sottolineano come lo specialista in genetica medica abbia la necessità di avvalersi della collaborazione di altri professionisti, medici e non medici, per raggiungere gli obiettivi della consulenza genetica stessa.
Tipologie di consulenza genetica
E’ possibile identificare diverse tipologie di consulenza genetica, a seconda della differente richiesta del probando:
-
Consulenza genetica prenatale: insieme di colloqui che una coppia a rischio di malattia genetica (cromosomica o molecolare) effettua con il genetista se vi sono sospetti o elementi certi che la possano documentare e se vi è la necessità di acquisire informazioni che consentano alla coppia di decidere in merito alla gravidanza (interruzione o prosecuzione).
-
Consulenza genetica postnatale: insieme di colloqui che coinvolgono individui in età pediatrica o adulta, affetti da malattie genetiche (e i loro familiari). Qui lo scopo della consulenza è quello di individuare gli eventuali portatori della malattia genetica presenti nella famiglia, di valutare il rischio di ricorrenza e l’eventuale terapia.
-
Consulenza genetica oncologica: viene richiesta da soggetti appartenenti a famiglie in cui siano presenti casi di una specifica neoplasia che desiderino conoscere le possibilità diagnostiche e terapeutiche per sé e la valutazione del rischio genetico della prole.
Conclusioni
In sintesi, la consulenza genetica si propone di rispondere alle seguenti domande:
-
La malattia di cui soffro è ereditaria?
-
La malattia che affligge un mio familiare è ereditaria?
-
Posso svilupparla anch’io?
-
Posso trasmetterla ai miei figli?
-
Esiste un esame che mi consenta di sapere se ho trasmesso la malattia di cui soffro a mio figlio? Anche prima che questi nasca?
-
Esiste una terapia per curare questa malattia genetica?
Appendice
…a) in ambito sanitario, il test genetico deve essere accompagnato da tutte le informazioni importanti al riguardo e, quando sia appropriato, dall’offerta di una consulenza individuale e di un parere medico (nel caso di un test genetico altamente predittivo per malattie gravi, la consulenza specifica dovrebbe essere obbligatoria ed i pazienti dovrebbero essere fortemente incoraggiati ad approfittarne);
- devono essere organizzati a livello europeo specifici programmi educativi sulla consulenza e lo scambio di esperienze nel campo;
- devono essere stabiliti ed essere resi obbligatori specifici standard di qualifica e di qualità per coloro che sono impegnati nel fornire consulenze genetiche, siano essi clinici che non-clinici;
- devono essere resi disponibili mezzi finanziari adeguati per tale formazione ed il successivo accreditamento;
- devono essere sviluppati standard europei generali per i principi fondamentali della consulenza genetica da gruppi medici professionalmente importanti, nei quali si tenga dovutamente conto del punto di vista del paziente.
A cura di Massimo Gennarelli, professore associato di Genetica Medica dell’Università di Brescia.
Vicepresidente della Commissione Medico-Scientifica UILDM.
Le distrofie congenite
Cosa sono le distrofie muscolari congenite?
Con il termine di distrofie muscolari congenite (DMC) viene indicato un gruppo di malattie clinicamente eterogenee e relativamente frequenti nella popolazione, che esordiscono abitualmente entro il primo anno di vita e sono trasmesse con carattere autosomico recessivo.
Ciò significa che l'alterazione del DNA è presente in entrambi gli elementi di una coppia di cromosomi ed è quindi necessario che vi siano due copie del gene affetto perché la malattia si manifesti. Generalmente entrambi i genitori sono portatori e il rischio di ricorrenza della malattia, per una coppia che abbia già avuto un figlio affetto, è del 25% ad ogni gravidanza.
Negli anni più recenti, questo gruppo di malattie è stato via via meglio definito. Se ne stanno infatti individuando continuamente nuove forme e aggiornando la classificazione.
Come si caratterizzano dal punto di vista clinico?
Pur tenendo conto che l'estrema eterogeneità clinica e le continue scoperte rendono difficile trattare in modo dettagliato tutte le forme di queste malattie, è comunque possibile fornire una serie di indicazioni generali.
Le distrofie congenite sono caratterizzate da debolezza muscolare diffusa, abitualmente simmetrica e prevalentemente prossimale (interessa cioè i muscoli vicini all'asse mediana del corpo). Nei casi in cui il deficit motorio sia già presente nella vita intrauterina - determinando così limitazioni nella motilità in utero - si avranno retrazioni articolari, configuranti un quadro di artrogriposi multipla congenita.
In alcune forme è possibile l'acquisizione del cammino autonomo e di una discreta autonomia funzionale, mentre altre determinano deficit motori più severi. I riflessi sono diminuiti/assenti.
Per quanto poi riguarda la progressione, essa è variabile, così come il possibile interessamento del muscolo cardiaco e dell'apparato respiratorio. In molte forme vi è anche un coinvolgimento di vario tipo e gravità del sistema nervoso centrale: esso può essere subclinico (cioè evidente solo attraverso esami strumentali) o clinicamente evidente e può coinvolgere sia la sostanza bianca dell'encefalo sia la migrazione neuronale, ovvero l'architettura del sistema nervoso centrale.
Quali sono le forme principali?
Si è già detto che oggi sono note molte forme di distrofie congenite e che si tratta di un campo in continua evoluzione e riclassificazione. Fino a pochi anni fa, invece, la classificazione si basava essenzialmente sulle caratteristiche cliniche principali e sul Paese di provenienza. Alcuni aspetti di quella classificazione sono validi ancor oggi, ma le nuove scoperte hanno reso necessario considerare diverse prospettive.
Attualmente, quindi, si preferisce tener conto sia delle caratteristiche cliniche, sia del difetto genetico e biochimico sottostanti. Si possono perciò considerare:
-
forme legate a difetti genetici riguardanti proteine coinvolte nella glicosilazione (meccanismo biochimico che regola molte attività cellulari e attraverso il quale vengono aggiunti dei gruppi glucidici ad una proteina) del distroglicano (proteina legata alla distrofina, che fa parte della membrana basale della cellula muscolare);
-
forme dovute ad alterazioni genetiche riguardanti proteine che compongono la matrice extracellulare del muscolo scheletrico (collagene 6; laminina alfa 2 o merosina; integrina alfa 7);
-
forme legate ad alterazioni di geni che codificano per proteine delle quali ancora non si conosce la funzione.
Ciascuno di questi gruppi, poi, contiene varie forme e ognuna di esse può avere manifestazioni variabili.
Che cos'è la merosina, sulla quale si basava fino a poco tempo fa la classificazione delle distrofie muscolari congenite?
La merosina, o laminina alfa-2, è una proteina che funge da legame tra la membrana e la matrice extracellulare. E' codificata sul cromosoma 6 ed è stata individuata intorno al 1993-94.
Successivamente a tale scoperta, le forme di distrofie muscolari congenite erano state quindi classificate in merosino-positive, nelle quali la merosina è presente e merosino-negative, nelle quali invece è assente. Quest'ultimo gruppo presentava anche una certa omogeneità clinica, mentre l'altro era definito solo per esclusione e comprendeva forme clinicamente anche molto diverse tra di loro, che negli anni successivi sono poi state meglio inquadrate. Si tratta comunque di una classificazione oggi ritenuta superata.
I soggetti che presentano difetto completo di merosina hanno di solito un quadro clinico piuttosto severo e non acquisiscono la deambulazione, sebbene vi possano essere eccezioni. Inoltre, il sistema nervoso centrale è coinvolto, sia pure in forma subclinica: si osservano, ad esempio, alla risonanza magnetica alterazioni della sostanza bianca con distribuzione caratteristica, ma il livello cognitivo è abitualmente del tutto adeguato e solo in alcuni casi si presentano lievi anomalie nella percezione visuo-spaziale. Poiché la merosina è presente anche nel sistema nervoso periferico, è possibile individuare una neuropatia in queste persone, che però in genere non ha rilevanza clinica.
Esistono poi molte varianti con merosina parzialmente ridotta e quadro clinico abitualmente meno severo.
E' vero che oggi le maggiori novità riguardano soprattutto le forme cosiddette merosino-positive?
E' proprio così. Infatti, in questo grande gruppo composto da malattie ove la merosina è presente, troviamo forme di distrofie congenite come quella da alterazione della Fukutin Related Protein (FKRP), proteina così definita per analogie con la fukutina, ma diversa da essa. Tale forma è detta anche MDC1C. Qui la merosina può essere in parte ridotta secondariamente, mentre vi è un'importante riduzione dell'alfa-distroglicano, che in realtà è presente, ma sul quale non è avvenuto il processo di glicosilazione.
Il quadro clinico di questa forma è piuttosto severo, con impossibilità ad acquisire la deambulazione. Nota peculiare è che questo stesso gene è coinvolto in una forma di distrofia a distribuzione cingolare (LGMD2I). In questi casi si parla di "forme alleliche".
Quali sono le altre forme da segnalare?
Ve ne sono molte altre, tra le quali la distrofia di Ullrich, legata ad alterazioni del collagene tipo VI e caratterizzata da importanti retrazioni articolari prossimali (vicine al tronco), associate a lassità delle articolazioni distali (lontane dal tronco), torcicollo, scoliosi e grave andamento clinico.
Vi è poi la distrofia congenita con insorgenza precoce di rigidità del rachide, legata alla selenoproteina N1, codificata sul cromosoma 1. La distrofia congenita con insufficienza respiratoria e ipertrofia muscolare, abitualmente caratterizzata da severa compromissione del diaframma e ipertrofia muscolare generalizzata (cromosoma 1). La distrofia congenita con ipotrofia cerebellare, associata a deficit cognitivo.
Infine, il grande gruppo delle Muscle Eye Brain Disease (MEB), caratterizzate dall'insieme di gravi alterazioni della corteccia cerebrale (a livello della struttura e dello spessore della corteccia) e da problemi dell'occhio di vario tipo (unitamente alle alterazioni muscolari), oltre che da prognosi severa.
Come si arriva alla diagnosi?
Come sempre, è fondamentale innanzitutto un buon esame clinico e un'attenta raccolta dei dati anamnestici. In tutte queste forme, poi, è molto utile la biopsia muscolare: l'esame istopatologico, infatti, rivela alterazioni che possono variare da modesti segni miopatici a un quadro aperto di distrofia, con degenerazione, necrosi e rigenerazione delle fibre (a volte anche con infiltrati infiammatori). In genere si osserva una scarsa progressione della degenerazione muscolare dopo i quattro anni di età
Altro esame molto utile è la risonanza magnetica (encefalo) che può dimostrare alterazioni della sostanza bianca caratteristiche di alcune forme, così come peculiari alterazioni della corteccia dell'encefalo.
Inoltre, può essere di aiuto nell'inquadramento di alcune forme anche la risonanza magnetica muscolare (esame in verità non molto comune), la quale dimostra un interessamento selettivo di alcuni gruppi rispetto ad altri.
Infine, quando è possibile, l'analisi genetica consente la definizione di una diagnosi precisa.
Come vanno seguiti i pazienti nel tempo?
L'evoluzione clinica e la prognosi sono molto diverse da forma a forma e da caso a caso, e al momento non esistono terapie risolutive.
L'attenzione alle posture, alle retrazioni e a tutto ciò che può facilitare l'autonomia motoria è naturalmente indicata per tutte le forme di distrofia congenita. Inoltre, si dovranno impostare controlli della funzionalità cardiaca e respiratoria in sonno e veglia, determinandone la frequenza sia in base alla situazione clinica del singolo, sia tenendo presente quanto si conosce dell'evoluzione delle singole forme.
Quando necessario, dovrà anche essere impostata un'adeguata terapia dell'epilessia che può accompagnarsi all'interessamento del sistema nervoso centrale. Andranno inoltre previste attente valutazioni neuroftalmologiche (studio delle patologie della neuroretina o delle vie ottiche) e ortottiche (strabismo e problemi ad esso connessi), per le forme che abbiano coinvolgimento oculare. Infine, si rendono indispensabili opportuni interventi relativi ai possibili deficit cognitivi presenti in alcune forme.
Va ribadito in conclusione trattarsi di un ambito in continua ridefinizione ed evoluzione ed è quindi particolarmente importante ricordare che esistono ancora forme non note, delle quali non si conosce né il difetto genetico né l'evoluzione clinica.
A cura di Angela Berardinelli del Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell'Età Evolutiva - IRCCS Istituto Fondazione "Istituto Neurologico C. Mondino" di Pavia.
Componente della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM.
Le distrofie dei cingoli
Che cosa sono le distrofie dei cingoli?
Le distrofie dei cingoli (dette anche LGMD, usando la sigla che sintetizza le iniziali in inglese dei termini Limb = arto, Girdle = cintura e Muscular Dystrophy) sono malattie muscolari genetiche più o meno gravi, diverse l'una dall'altra, ma accomunate da un interessamento prevalente dei muscoli del cingolo pelvico e scapolare. Tali patologie degenerative dei muscoli, così come la distrofia di Duchenne e quella di Becker, possono colpire sia i bambini che gli adulti.
L'evoluzione è molto variabile: vi sono infatti forme con inizio nell'infanzia e decorso rapidamente progressivo (in modo simile alla forma di Duchenne) e altre che iniziano invece nell'adolescenza o in età adulta, con andamento lentamente progressivo nel corso di molti anni.
Quali sono le cause delle distrofie dei cingoli?
Esse sono dovute ad anomalie del DNA che di conseguenza non portano alla formazione - del tutto o in parte - di proteine essenziali per la contrazione muscolare oppure portano alla formazione di proteine anomale funzionalmente alterate.
I geni responsabili di almeno dieci forme di LGMD autosomico-recessive (nelle quali, se ereditate, entrambi i genitori sono portatori sani) e di almeno cinque forme di LGMD autosomico-dominanti (nelle quali basta un solo genitore a trasmettere la malattia) sono stati individuati negli ultimi anni. Ne consegue che oggi non basta più dire che si è affetti da distrofia muscolare dei cingoli, ma è possibile molto spesso sapere esattamente di quale forma si tratta.
Le distrofie dei cingoli dominanti vengono numerate da 1A a 1E, quelle recessive da 2A a 2J. I geni corrispondenti a ciascuna forma codificano per altrettante proteine, come ad esempio la miotilina, la lamina A/C, la caveolina-3 (forme dominanti) o la calpaina-3, la disferlina, i sarcoglicani e altre ancora (forme recessive).
E' importante prendere un po' di confidenza con queste sigle e questi nomi poiché sono quelli che vengono usati sia nel campo diagnostico che in quello della ricerca.
Si può conoscere il rischio di trasmissione della malattia ai figli?
Come già detto, alcune forme di distrofia dei cingoli - di solito abbastanza lievi - si trasmettono con modalità detta autosomica dominante e in esse vi è una probabilità su due che un figlio sia malato.
La maggior parte delle forme, però - circa il 90% di tutte le distrofie dei cingoli - si trasmette con modalità detta autosomica recessiva, in cui entrambi i genitori di un paziente affetto saranno verosimilmente portatori sani e potranno trasmettere la malattia ad un altro figlio con una probabilità di una su quattro.
La diagnosi prenatale è possibile nelle forme nelle quali venga identificato il difetto genetico.
Come si fa la diagnosi?
Quando una persona soffre di debolezza muscolare, con caratteristica distribuzione ai cingoli (spalle e bacino), con scapole alate, difficoltà ad alzare le braccia, sollevare pesi, fare le scale, alzarsi da terra, correre e vi è il riscontro di elevazione della creatinfosfochinasi o CPK (frequente in queste forme), il sospetto di una distrofia dei cingoli sorge facilmente.
La ricorrenza di casi analoghi in famiglia e l'utilizzo di tecniche diagnostiche d'immagine - come la TAC o la risonanza magnetica muscolare - potranno essere di ulteriore aiuto per orientarsi verso una forma piuttosto che un'altra. Successivamente, la biopsia muscolare con valutazione delle sopraddette proteine, completata dall'analisi del DNA, potrà portare all'identificazione di una forma precisa in un'elevata percentuale di casi, anche se resta una quota di LGMD ancora in attesa di un'esatta definizione.
Occorre tuttavia tenere presente che a una diagnosi di distrofia dei cingoli si può giungere anche di fronte al solo riscontro casuale di un'elevazione della CPK asintomatica.
Quali sono le complicanze?
Le distrofie dei cingoli sono malattie che riguardano quasi esclusivamente il muscolo scheletrico. Col tempo compaiono generalmente retrazioni muscolo-tendinee (specie alle caviglie), scoliosi, talora ingrossamento dei polpacci, scapole alate o, di rado, piede cadente.
In alcune forme può esservi un interessamento cardiaco, con cardiomiopatia dilatativa o difetti di conduzione. Sarà quindi importante che i pazienti eseguano dei controlli periodici dell'apparato cardiaco presso centri specializzati.
Esiste una cura?
Attualmente non vi sono ancora terapie risolutive o in grado di arrestare l'evoluzione della sintomatologia. Nella forma di distrofia dei cingoli da deficit di alfa sarcoglicano si sono ottenuti incoraggianti risultati positivi nell'animale affetto cui sono state applicate tecniche di correzione del difetto genetico.
Naturalmente, altri studi sono necessari per sviluppare ulteriormente questo campo.
Cosa si può fare allora per i pazienti?
Si possono limitare le complicanze della malattia mediante un'adeguata fisioterapia - generale e respiratoria ove necessario - mirata alla prevenzione e alla correzione delle retrazioni e della scoliosi, eventualmente anche tramite chirurgia funzionale od ortopedica.
E' importante perciò che i pazienti vengano regolarmente seguiti da un'équipe medica specializzata.
A che punto è la ricerca?
La ricerca prosegue nella direzione di individuare ulteriori geni e proteine in causa nel determinismo delle varie forme di distrofia dei cingoli. Questo per meglio caratterizzare il ruolo giocato dalle varie proteine nella contrazione muscolare e, quando alterate, nella degenerazione distrofica, oltre che per meglio individuare i meccanismi coinvolti nell'espressione genica.
Tali conoscenze sono intimamente collegate alla possibilità di sviluppare tecniche di correzione del difetto genetico, in vista di potenziali terapie applicabili all'uomo.
A cura di Antonella Pini dell'Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile, Sezione Malattie Neuromuscolari, dell'Ospedale Maggiore di Bologna.
Segretario della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM.
Le amiotrofie spinali
Cosa sono le amiotrofie spinali?
Le amiotrofie spinali (SMA) sono un gruppo di patologie dovute alla degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale, cellule che sono deputate all'innervazione della muscolatura scheletrica.
Ne esistono diverse forme e si discute tuttora su quale sia la classificazione più corretta. In termini generali si tratta di un gruppo di malattie ereditarie, piuttosto frequenti nell'età evolutiva, caratterizzate da ipotonia muscolare (riduzione del tono muscolare ed eccessivo rilasciamento del tessuto) e da difetto di forza a carico della muscolatura prossimale degli arti (quella più vicina al tronco).
Quante forme ne esistono?
Esiste una grande variabilità clinica, che va dalla forma gravissima, con esordio in genere molto precoce (primi giorni o mesi di vita, a volte addirittura nella vita intrauterina), a forme molto più lievi, con esordio più tardivo.
La classificazione tradizionale prevede la distinzione in tre grandi forme: SMA I o malattia di Werdnig-Hoffman, SMA II o forma intermedia e SMA III o malattia di Kugelberg-Welander. Recentemente si è aggiunta la forma 0, con esordio nella vita intrauterina.
Va tuttavia ricordato che le varie forme non sono sempre nettamente distinguibili e che proprio in base all'estrema eterogeneità clinica, è stata proposta una revisione della classificazione, organizzandola su base decimale: ad esempio, dalla SMA 1.0 (cioè la "classica" forma I) alla forma 1.9, più lieve, al limite tra la I e la II e così via.
Come si caratterizzano le varie forme?
Caratteristica comune è la compromissione generalizzata e simmetrica della muscolatura, maggiore però a carico degli arti inferiori e in particolare dei muscoli prossimali (quelli più vicini al tronco). La muscolatura mimica del volto è indenne, così come quella che determina il movimento degli occhi. Inoltre, la sensibilità è sempre conservata (il paziente sente il caldo, il freddo e il dolore, percepisce la posizione del suo corpo nello spazio ecc.), il sistema nervoso centrale non è interessato, il livello intellettivo e lo sviluppo del linguaggio sono del tutto normali. I riflessi osteotendinei sono generalmente assenti nelle forme più gravi, mentre in quelle più lievi sono molto ridotti e successivamente assenti.
Sono la gravità del deficit di forza e conseguentemente le abilità motorie raggiunte (la capacità di stare seduti e di deambulare) a distinguere le varie forme, insieme all'età di esordio.
I problemi respiratori possono essere rilevanti, mentre il cuore non è mai interessato.
Ma qual è esattamente il peso dei problemi respiratori in queste malattie?
Sono in realtà quelli che condizionano la prognosi di questi pazienti. A seconda della gravità della forma, avremo infatti problemi respiratori di diversa entità: gravissimi e precoci nella SMA I, molto meno gravi e più tardivi nella II, di solito rari o assenti nella III.
Tali problemi sono legati al deficit di forza a carico dei muscoli respiratori. In poche parole, durante la respirazione utilizziamo il muscolo diaframma e i muscoli intercostali. In generale nelle SMA il diaframma - di per sé molto forte - è relativamente risparmiato, ciò che permette una discreta espansione del torace e tuttavia quando i muscoli intercostali sono gravemente interessati (ciò che di solito è correlato alla precocità di esordio della patologia) o se la situazione è aggravata dall'insorgenza della scoliosi - aspetto spesso molto importante nelle SMA - si possono avere problemi respiratori gravi, tali da richiedere l'assistenza ventilatoria meccanica. La risposta a quest'ultima è abitualmente buona.
Sul quadro cronico si instaurano poi problemi acuti, legati ad eventuali episodi infettivi, che richiedono una gestione adeguata.
Che cos'è la SMA di tipo 0?
E' una forma recentemente inclusa nella classificazione, ad esordio nella vita intrauterina e a decorso rapidamente fatale. La scarsa motilità nella vita intrauterina può causare la presenza di retrazioni articolari già alla nascita (artrogriposi multipla congenita) ed è importante ricordarlo perché fino ad alcuni anni fa la presenza di artrogriposi alla nascita era considerato un criterio di esclusione per la diagnosi di SMA.
E la SMA di tipo I?
Nella SMA I, il deficit è generalizzato e gravissimo. Il bambino giace immobile e anche la muscolatura respiratoria è compromessa, quasi sempre in modo così grave da risultare fatale entro il primo anno di vita, sebbene esistano rari casi che sopravvivono più a lungo. La vivacità dell'espressione del volto contrasta per altro con questa globale immobilità.
E la SMA di tipo II?
Nella SMA II (detta anche forma intermedia), per definizione il bambino acquisisce la capacità di stare seduto autonomamente, sebbene ciò possa avvenire un po' tardivamente o in modo imperfetto rispetto a un bimbo sano.
L'esordio si colloca in genere dopo i sei mesi di vita e il deficit di forza è grave, ma non come nella forma I. Rimane tuttavia impossibile la deambulazione autonoma.
La sopravvivenza è maggiore, spesso normale e comunque legata alla funzionalità respiratoria, giacché la muscolatura respiratoria non è compromessa allo stesso modo in tutti i soggetti.
E la SMA di tipo III?
Nella SMA III la malattia si manifesta quando la deambulazione autonoma è già stata acquisita.
Il difetto della forza muscolare, prossimale (ovvero sui muscoli più vicini al tronco), simmetrico e prevalentemente a carico degli arti inferiori determina la tipica andatura dondolante detta anserina ("a mo' di papera"), oltre a difficoltà nell'alzarsi da terra e nel fare le scale.
L'età di esordio è variabile e la progressione è lenta, confinando i pazienti in carrozzina circa dieci anni dopo l'esordio stesso. La sopravvivenza è generalmente pari a quella delle persone non affette e comunque sempre legata all'eventuale comparsa di problemi respiratori.
Come si trasmettono le amiotrofie spinali?
Le amiotrofie spinali sono malattie genetiche ereditarie, con una trasmissione di tipo autosomico recessivo: non sono cioè legate al sesso, ma colpiscono indistintamente maschi e femmine. Di solito entrambi i genitori di un bambino affetto sono portatori (la condizione di portatore non comporta alcun sintomo) e il rischio di ricorrenza è del 25% ad ogni gravidanza.
In genere in uno stesso nucleo familiare la malattia si manifesta con il medesimo grado di gravità, ma sono stati anche descritti casi di fratelli affetti da forme diverse.
Cosa si sa sulla genetica delle amiotrofie spinali?
L'alterazione genetica correlata alle amiotrofie spinali è situata sul cromosoma 5, nella regione 5q11.2-13.3. Responsabile della malattia è il gene SMN, presente in due copie, l'una detta SMN1, l'altra SMN2. Solo l'assenza (delezione) della copia SMN1 determina la malattia.
Le due copie sono uguali in tutto tranne che per cinque aminoacidi e questa piccola differenza fa sì che esse costruiscano due proteine - dette anch'esse SMN - un po' diverse: solo il gene SMN1 è in grado di sintetizzare una proteina SMN completa, presente non solo nelle cellule delle corna anteriori del midollo, ma anche in molti altri tessuti e attiva nel metabolismo di uno degli acidi nucleici delle cellule, l'RNA.
Il ruolo effettivo della proteina SMN non è ancora del tutto noto. Per quanto poi riguarda la funzione del gene SMN2, sembra che esso contribuisca a determinare la gravità clinica della malattia.
Non si sa bene a tutt'oggi né quando inizi effettivamente il processo patologico né perché esso determini forme di gravità tanto diversa tra di loro. Resta inoltre da chiarire perché l'assenza di una proteina normalmente presente in diversi tessuti causi una malattia caratterizzata in realtà solo dal difetto a carico delle corna anteriori del midollo spinale: probabilmente la proteina SMN è particolarmente importante proprio in queste cellule.
E' possibile la diagnosi prenatale?
Sì, in presenza di un altro figlio affetto. Nel caso che il piccolo paziente sia deceduto, è possibile recuperare il materiale genetico dalla biopsia muscolare (se era stata fatta e conservata) o da altri campioni di tessuto, e determinare la presenza del gene SMN, sia nel primo figlio che nel nascituro. La diagnosi prenatale è possibile tramite villocentesi, dalla decima settimana di gravidanza.
Quali esami sono utili per la diagnosi?
E' importante innanzitutto la valutazione clinica: il quadro descritto sopra è molto caratteristico e consente spesso, soprattutto nella forma I, di ipotizzare la diagnosi che andrà poi supportata da indagini ematochimiche (enzimi muscolari, che sono in genere normali o poco elevati, per quanto siano descritti rari casi con CK anche molto elevato), se possibile dall'ecografia muscolare (esame non diagnostico, non effettuato da tutti i Centri, ma che può essere pure utile), dall'elettromiografia e dall'indagine genetica (con l'analisi molecolare del gene SMN).
La sequenza delle indagini andrà decisa caso per caso dal medico specialista, previo naturalmente accordo con la famiglia e il paziente stesso, se in età tale da comprendere quanto viene detto.
E' possibile passare direttamente all'analisi genetica in presenza di un sospetto clinico fondato, soprattutto nei pazienti più piccoli, e riservare esami più invasivi - quali la biopsia muscolare - solo ai casi dubbi. E tuttavia queste sono solo indicazioni generali, da riconsiderare caso per caso.
Come vanno seguiti i pazienti nel tempo?
Per i neonati affetti ci si è limitati per molti anni a seguire l'andamento clinico nel tempo, fornendo un supporto di fisiochinesiterapia respiratoria e antibioticoterapia durante gli episodi infettivi a carico delle vie aeree.
Nella grande maggioranza dei casi, infatti, sarà uno di questi episodi a determinare il decesso dei pazienti. Poiché tuttavia esistono casi ad esordio molto precoce e sopravvivenza superiore all'anno, si può tentare, dopo aver discusso approfonditamente con i genitori, di effettuare una ventiloterapia di supporto. Protocolli per una ventiloterapia non invasiva sono stati messi a punto di recente e la loro efficacia è tuttora oggetto di studio.
Per quanto riguarda le forme meno gravi, sono opportuni: controlli clinici a cadenza semestrale/annuale a seconda della necessità; fisiochinesiterapia, soprattutto volta al mantenimento di posture corrette, al contenimento delle retrazioni e della scoliosi; l'impiego di tutori e di corsetti o il ricorso alla chirurgia per la correzione della scoliosi quando necessario; controlli della funzionalità respiratoria nel corso del sonno (saturimetria) e della veglia (spirometria), con frequenza da stabilire in base alle necessità del singolo paziente.
Meno importanti sono, in genere, i controlli cardiologici, perché la malattia non determina interessamento cardiaco.
A cura di Angela Berardinelli del Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell'Età Evolutiva - IRCCS Istituto Fondazione "Istituto Neurologico C. Mondino" di Pavia.
Componente della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM
La miastenia grave
Cos'è la miastenia grave?
Si tratta di una patologia motoria che interessa la placca neuromuscolare (la regione di contatto tra nervo e muscolo), in cui risulta alterata la trasmissione dell'impulso nervoso e difficile la contrazione muscolare, in misura maggiore quanto più essa viene ripetuta (fenomeno dell'esauribilità).
La malattia è caratterizzata dunque da un'anomala esauribilità muscolare dopo un'attività intensa o ripetuta, che migliora con il riposo. Essa è frequente in età giovane-adulta, ma può presentarsi anche nell'infanzia o negli uomini e donne in tarda età (associata in questo caso a timoma).
Può essere interessato qualsiasi distretto muscolare: dai muscoli della motilità oculare a quelli del collo, del volto, del tronco e degli arti, compresi i muscoli della deglutizione e della respirazione. Non sono invece coinvolti né il muscolo cardiaco né la muscolatura liscia.
Quale ne è la causa?
La miastenia grave appartiene al gruppo delle malattie autoimmuni, in cui cioè l'organismo produce anticorpi rivolti contro proprie strutture. In essa gli anticorpi agiscono contro il recettore dell'acetilcolina situato nella membrana della fibra muscolare. L'acetilcolina è la sostanza che trasmette l'impulso dal motoneurone al muscolo.
Normalmente l'acetilcolina, legandosi al suo recettore, attiva la contrazione muscolare, per poi essere scissa da particolari enzimi. In caso di malattia, invece, gli autoanticorpi interferiscono con questi processi fisiologici, impedendo all'acetilcolina di legarsi al recettore e soprattutto causando la distruzione di quest'ultimo.
Spesso, soprattutto negli adulti, la malattia è legata all'ingrossamento (iperplasia) di una particolare ghiandola detta timo o alla presenza di un tumore a carico della stessa (timoma). Tale ghiandola normalmente è attiva nei bambini in un'area del torace detta mediastino, determinando la funzione dei linfociti T, cellule del sangue coinvolte nei meccanismi immunitari.
Altre malattie autoimmuni (tiroiditi ecc.) possono associarsi alla miastenia, proprio perché alla base vi è un generico difetto nei meccanismi immunitari.
E' una malattia genetica?
No. La forma autoimmune è una malattia acquisita, ma non si sa bene che cosa la scateni; si pensa comunque che per essa esista una predisposizione genetica.
Altre sono invece le miastenie congenite ad esordio in età infantile, le quali possono essere dovute a mutazioni di canali ionici su base ereditarie. Queste ultime, tuttavia, sono patologie rare.
Si trasmette da genitore a figlio?
E' possibile che una madre affetta la trasmetta al neonato. In questo caso gli anticorpi antirecettori della madre vengono trasmessi attraverso la placenta al figlio/a. La malattia sarà quindi presente nel neonato, ma si risolverà poi spontaneamente a mano a mano che gli anticorpi materni verranno eliminati, come accade fisiologicamente con tutti gli anticorpi trasmessi dalla madre al feto.
E' importante fare la diagnosi rapidamente per garantire le misure di supporto necessarie a superare i momenti critici.
Quante forme di miastenia grave esistono?
In base all'età di insorgenza, possiamo distinguere: una forma neonatale transitoria di cui si è già detto (figli di madri affette), una forma a esordio infantile senza malattia della madre e una forma giovanile-adulta.
Diverse forme si possono distinguere anche in base ai muscoli interessati e alla gravità.
La forma oculare pura compromette solo i muscoli oculari: il paziente presenta palpebre abbassate (ptosi), vede doppio (diplopia) e sviluppa strabismo.
La forma generalizzata coinvolge tutta la muscolatura, determinando affaticabilità nei movimenti di varia entità.
Nella forma generalizzata con interessamento della muscolatura bulbare e respiratoria compaiono invece modificazioni del timbro di voce, difficoltà nella deglutizione e nella respirazione.
In genere tutti questi sintomi sono più evidenti di sera - o comunque quando il soggetto è molto affaticato - e migliorano con il riposo.
Quali esami sono utili per la diagnosi?
Sono importanti l'esame clinico e la raccolta anamnestica. Di aiuto è anche l'elettromiografia.
Se questi esami non danno risultati certi, si ricorre anche a test farmacologici, impiegando per via endovenosa o intramuscolare farmaci che procurano un transitorio miglioramento della sintomatologia miastenica.
Se, nonostante tutto, non si hanno dati evidenti per una diagnosi certa, sarà allora importante l'osservazione clinica. Inoltre, possono venir dosati nel sangue gli anticorpi antirecettore, anche se in certi casi questo esame risulta negativo (miastenia sieronegativa: circa 15% dei casi).
Una volta stabilita la diagnosi, sarà opportuna anche una risonanza magnetica del mediastino, per verificare l'eventuale esistenza di un'iperplasia del timo o di un timoma.
Sono effettuabili anche esami del sangue per verificare la situazione della tiroide o altri indici di malattie autoimmuni, che possono associarsi.
Esiste una cura?
Sì. La terapia prevede l'impiego di vari farmaci. Tra questi gli anticolinesterasici, che bloccano il naturale processo di scissione dell'acetilcolina e facilitano il contatto di essa con il recettore.
Questi farmaci di primo approccio spesso però non sono sufficienti a controllare la sintomatologia. Si associano allora farmaci immunosoppressori (cortisone, azatioprina ecc.), che agiscono sul sistema immunitario.
Talora (più frequentemente negli adulti) in presenza di iperplasia del timo o di timoma, può essere necessario un intervento di asportazione di questa ghiandola.
Si può guarire?
Le forme più lievi (più spesso le oculari pure) possono guarire anche spontaneamente, senza terapia.
Più in generale è possibile che il paziente, dopo un periodo di tempo non definibile a priori, possa sospendere l'impiego dei farmaci e condurre una vita normale. Ma ciò non accade sempre, mentre è frequente che la terapia farmacologica sia richiesta per molto tempo, a volte anche per tutta la vita.
Inoltre, la malattia ha un andamento "capriccioso": stress emotivi, episodi infettivi anche banali o il concomitante impiego di altri farmaci possono peggiorare improvvisamente la sintomatologia o determinarne la ricomparsa in soggetti che stavano bene.
Spesso, comunque, con la terapia farmacologica si ottiene un buon controllo della sintomatologia.
L'eventualità che la patologia possa risultare fatale - teoricamente possibile per l'interessamento dei muscoli respiratori e della deglutizione - è per la verità oggi rara e il rischio ovviamente aumenta in assenza di diagnosi e dunque di adeguata terapia.
A cura di Angela Berardinelli
Fondazione Istituto Neurologico "Casimiro Mondino" dell'Università di Pavia.
Le miopatie congenite
Cosa sono le miopatie congenite?
Sono malattie che colpiscono quasi esclusivamente il tessuto muscolare scheletrico, accomunate dalla presenza di segni e sintomi clinici caratteristici che - quando presenti alla nascita - danno al bimbo il cosiddetto aspetto floppy o "a bambola di stracci", con capo ed arti flaccidi e abbandonati, motilità spontanea ridotta o assente, pianto flebile e difficoltà a succhiare. Il termine di miopatia congenita non deve tuttavia confondere, in quanto questo gruppo di affezioni comprende anche forme con scarsi sintomi nei primi anni di vita (paucisintomatiche) e diagnosticate solo in età più avanzata o addirittura senza sintomi (asintomatiche) e conseguentemente non diagnosticate.
Le miopatie congenite sono causate da un'alterazione geneticamente determinata di varie proteine strutturali della fibra muscolare e in genere hanno un aspetto istopatologico caratteristico che consente la diagnosi differenziale.
Quali sono i segni caratteristici delle miopatie congenite, oltre all'ipotonia?
Sono molto frequenti le malformazioni osteoarticolari (ad esempio la scoliosi), i dismorfismi faciali (palato ogivale, mandibola piccola), la lassità ligamentosa (eccessiva mobilità delle articolazioni), con decorso variabile (da molto grave a solo lentamente evolutivo).
Quali sono le principali forme di miopatie congenite?
La miopatia central core, la miopatia nemalinica, la miopatia centronucleare (o miotubulare), la miopatia minicore (o multi-minicore), la miopatia con accumulo di desmina (miopatia miofibrillare) e altre forme molto più rare.
L'incidenza delle singole forme non è nota con esattezza: nel loro insieme sembrano rappresentare il 14% di tutti i casi di ipotonia congenita.
Che cos'è la miopatia central core?
La miopatia central core ("con strutture centrali") è una tra le più frequenti miopatie congenite. Il gene affetto si trova sul cromosoma 19 in posizione 19q13.1 e codifica il recettore rianodinico del canale dello ione calcio sito sul reticolo sarcoplasmatico. Sono state identificate numerose mutazioni puntiformi: alcune di esse causano la forma classica della malattia, mentre altre si manifestano solo con un aumento della CPK sierica e con predisposizione all'ipertermia maligna.
Per quanto riguarda le caratteristiche istologiche, nelle fibre muscolari di tipo I sono presenti aree centrali (central cores), con disorganizzazione della struttura miofibrillare e assenza di mitocondri.
Con quali forme cliniche si può manifestare la miopatia central core?
Esiste la forma congenita, caratterizzata da ipotonia e debolezza dei muscoli prossimali non gravi e poco evolutive, con occasionale interessamento dei muscoli mimici del volto, ritardo nell'inizio della deambulazione, dislocazione dell'anca, deformità dei piedi e cifoscoliosi.
La forma giovanile è caratterizzata da una sindrome dei cingoli lentamente progressiva, iperCKemia e scoliosi.
E la forma "ipertermia maligna" pura in genere è asintomatica e si manifesta solo con iperCKemia.
Che cos'è l'ipertermia maligna?
E' un'abnorme reazione ad alcuni anestetici (ad esempio l'alotano e la succinilcolina), caratterizzata da febbre alta, rigidità muscolare con rabdomiolisi, tachicardia e alterazione della pressione sanguigna, quando il soggetto viene sottoposto ad anestesia generale. Se non viene immediatamente trattato con le misure terapeutiche idonee, l'episodio può portare al decesso. E' quindi importante identificare i soggetti a rischio, per evitare di utilizzare gli anestetici sopracitati, se è necessaria un'anestesia generale.
Da cosa deriva tale reazione agli anestetici?
Si pensa che sia causata da un eccessivo accumulo di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico per il difettoso funzionamento del canale di questo ione. Quando gli anestetici si legano al recettore rianodinico, avviene un massiccio rilascio di calcio nel citoplasma, che causa una contrazione massimale e protratta della fibra muscolare, con conseguente rabdomiolisi, ipertermia e scatenamento della sregolazione metabolica.
Cosa si deve fare in caso di predisposizione all'ipertermia maligna?
E' sufficiente che, in caso di necessità di intervento chirurgico, anche in urgenza, tale diagnosi venga segnalata all'anestesista, producendo adeguata documentazione clinica. A sua volta l'anestesista potrà contattare i centri specializzati di riferimento, per ulteriori chiarimenti se la situazione non è sufficientemente documentata.
Come vengono trattati i pazienti affetti da miopatia central core?
A seconda della gravità del caso, si può attuare un trattamento fisiatrico, con o senza correzione chirurgica per le deformazioni osteoarticolari; importanti sono anche la prevenzione dell'insufficienza respiratoria e il controllo nutrizionale.
Che cos'è la miopatia nemalinica?
Questa malattia è definita dalla presenza nel citoplasma delle fibre muscolari di piccole strutture bastoncellari (nema in greco significa proprio "bastoncello"), costituite da aggregati di proteine (alfa-actinina) correlati alla banda Z e ben visibili con l'esame in microscopia elettronica.
Sono state identificate più forme genetiche: le più frequenti sono la miopatia nemalinica 1, autosomica dominante (trasmessa cioè da un'alterazione del DNA presente solo in un elemento della coppia di cromosomi), correlata al gene dell'alfa-tropomiosina 3 sul cromosoma 1, e la miopatia nemalinica 2, autosomica recessiva (cioè con alterazione del DNA presente in entrambi i cromosomi), correlata al gene della nebulina sul cromosoma 2.
Entrambe le proteine sono muscolo-specifiche e regolano la contrazione della fibra muscolare attraverso una correlazione funzionale con actina e miosina.
Con quali forme cliniche si può manifestare la miopatia nemalinica?
Esiste la forma congenita grave, caratterizzata da ipotonia, debolezza generalizzata, insufficienza respiratoria, cardiomiopatia e decesso precoce; la forma congenita a lenta evoluzione, con ipotonia e debolezza di media gravità, ritardo delle tappe motorie e insufficienza respiratoria, oltre a una possibile perdita della deambulazione; e la forma giovanile-adulta, con lento decorso e possibile perdita della deambulazione in quarta-quinta decade.
In tutte le forme sono presenti malformazioni osteoarticolari, come viso allungato e sottile, palato arcuato, micrognazia, cifoscoliosi e contratture agli arti.
Quali sono i trattamenti previsti per chi è affetto da miopatia nemalinica?
Sono necessari il trattamento dell'insufficienza respiratoria, la correzione chirurgica delle malformazioni osteoarticolari, la prevenzione delle complicazioni cardiache - se presenti - e la prevenzione delle complicanze gastroenterologiche (disturbi della masticazione, disfagia, stipsi).
Che cos'è la miopatia centronucleare o miotubulare?
Essa è così definita dal caratteristico aspetto istologico: i nuclei si trovano al centro delle fibre muscolari anziché alla periferia, spesso circondati da un alone chiaro, con disposizione a catenella nelle fibre osservate longitudinalmente. Queste fibre assomigliano ai miotubi, cioè alle fibre muscolari nelle prime fasi dello sviluppo maturativo, che hanno appunto i nuclei centrali.
Se ne conoscono forme con ereditarietà dominante, recessiva e legata al cromosoma X, ma solo di quest'ultima è noto il gene difettoso che codifica la miotubularina ed è sito sul braccio lungo in sede Xq28. La miotubularina è una proteina nucleare ubiquitaria coinvolta nella transduzione dei segnali tra nucleo e citoplasma, probabilmente correlata alla differenziazione e maturazione cellulare.
Con quali forme cliniche si può manifestare la miopatia centronucleare o miotubulare?
Esistono almeno due forme cliniche: la forma recessiva X-linked, caratterizzata da esordio congenito grave, ipotonia e debolezza generalizzate (che coinvolgono anche i muscoli mimici), limitazione della motilità oculare, insufficienza respiratoria e decesso precoce; e la forma autosomica dominante, con penetranza e gravità variabili. Essa infatti può esordire precocemente con ipotonia e disturbi respiratori oppure nella vita adulta con debolezza muscolare prossimale, anche moderata; meno costanti sono la ptosi palpebrale e la limitazione della motilità oculare estrinseca. Le tappe dello sviluppo motorio sono raggiunte in ritardo e la progressione è lenta. Caratteristici sono i dismorfismi facciali, le deformità della cassa toracica e l'insufficienza respiratoria.
Come vengono trattati i pazienti affetti da miopatia centronucleare o miotubulare?
Attraverso il monitoraggio e il trattamento dell'insufficienza respiratoria, la correzione chirurgica delle malformazioni osteoarticolari e la prevenzione delle complicanze gastroenterologiche (disturbi della masticazione, disfagia, stipsi).
Che cos'è la miopatia minicore o multi-minicore?
Ritenuta un tempo una variante della miopatia central core, di recente essa è stata caratterizzata geneticamente ed è causata dalla mutazione del gene della selenoproteina N1, sito sul cromosoma 1p35-p36.
Si tratta di una forma rara, che si presenta clinicamente con ritardo motorio, lassità ligamentosa, scoliosi e miopatia prossimale non grave. Le principali complicazioni respiratorie sono conseguenti alla deformità della cassa toracica. E' indicata la correzione chirurgica della scoliosi.
Cosa sono le miopatie con accumulo di desmina o miopatie miofibrillari?
Si tratta di forme rare, caratterizzate dall'accumulo di filamenti intermedi, costituiti da desmina e/o da altre proteine strutturali all'interno delle fibre muscolari.
Sono state caratterizzate due forme, una delle quali legata al cromosoma 2, con difetto del gene della desmina (proteina che connette le miofibrille alla linea Z) e l'altra legata al cromosoma 11, con difetto del gene dell'alfa-cristallina, proteina che appartiene alla famiglia delle heat shock proteins, la cui funzione è quella di conformare, assemblare e trasportare le altre proteine.
Questo tipo di miopatie congenite è caratterizzato clinicamente da debolezza prossimale a esordio precoce e importante cardiomiopatia.
Esistono altre forme di miopatie congenite?
Esistono altri rari casi di miopatie ad esordio congenito, in genere scarsamente evolutive, caratterizzate da alterazioni istopatologiche peculiari e con difetto genetico non noto.
Per la loro sporadicità e - per alcune di esse - la discussa entità, vale la pena di ricordarne qui soltanto le definizioni: miopatia congenita con eccesso di filamenti sottili; miopatia con corpi citoplasmatici; miopatia con corpi riducenti; miopatia fingerprint body (con corpi a "impronta digitale"); miopatia con corpi ialini (che può anche manifestarsi con una distrofia dei cingoli); miopatia sarcotubulare; miopatia con corpi sferoidali; miopatia con fibre trilaminari; miopatia X-linked con eccesso di autofagia; miopatia zebra body (con "corpi zebrati") e miopatia da sproporzione congenita dei tipi di fibre.
A cura di Tiziana Mongini del Centro Malattie Neuromuscolari "P. Peirolo", Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Torino. Componente della Commissione Medico-Scientifica Nazionale UILDM.
|
